顧媛媛，周曉慧

（承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000）

綜述講座

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與心室重構(gòu)的關(guān)系

顧媛媛，周曉慧

（承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000）

急性心肌梗死；心室重構(gòu)；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

隨著我國(guó)社會(huì)的不斷發(fā)展，人們的生活水平得到了不斷的提高，生活節(jié)奏越來(lái)越快，人群的老齡化也越來(lái)越嚴(yán)重，心肌梗死的發(fā)病率逐年升高。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后，心室隨即發(fā)生進(jìn)行性擴(kuò)張和外型的改變，主要表現(xiàn)在心肌細(xì)胞的代償性肥大、心肌壞死和細(xì)胞凋亡，心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生、纖維化，梗死區(qū)心壁變薄，以及心腔逐漸擴(kuò)張等。由于梗死區(qū)瘢痕缺乏舒縮功能，引起心臟內(nèi)各方向壓力的重新分布，使得整個(gè)心室整體擴(kuò)張、變形，致使心功能?chē)?yán)重降低，進(jìn)而導(dǎo)致心功能衰竭。所以，延緩或阻止心室重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展是預(yù)防及治療心梗后心力衰竭的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。急性心肌梗死后，經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的變化引發(fā)了心室重構(gòu)，在這些復(fù)雜的變化當(dāng)中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活成為了心室重構(gòu)主要促發(fā)因素，在心肌梗死后心室重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要的作用［1］。

1 RAAS概述

AMI后，由于心肌缺血、缺氧導(dǎo)致心臟排出量下降，交感神經(jīng)興奮，加上腎臟血管收縮，血流量下降，導(dǎo)致腎灌注量及灌注壓下降，腎小球旁器細(xì)胞分泌并釋放的腎素量增加，從而引發(fā)了RAAS的激活。

RAAS是一個(gè)通過(guò)維持動(dòng)脈血壓、體液和電解液的平衡來(lái)使人體血流動(dòng)力保持穩(wěn)定，并在其中扮演重要角色的復(fù)雜系統(tǒng)［2］，它是由腎素、血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensinconverting enzymes，ACE）、血管緊張素（Ang）、醛固酮（ALD）、血管緊張素受體等組成的，是一個(gè)典型的內(nèi)分泌系統(tǒng)。其中由血管緊張素原轉(zhuǎn)化而形成的寡肽八聚氨基酸的Ang-II［3］，在RAAS中發(fā)揮著重要作用，其主要表現(xiàn)在刺激交感神經(jīng)，提高醛固酮的生物合成和活性，提高纖維原細(xì)胞內(nèi)I型和III型膠原的合成，誘導(dǎo)纖維化［4］，參與動(dòng)脈粥樣硬化和重構(gòu)。

2 RAAS與心室重構(gòu)

2.1 循環(huán)RAAS與心室重構(gòu) 腎素-血管緊張素-醛同酮系統(tǒng)是由腎臟分泌腎素后產(chǎn)生的一系列激素構(gòu)成。腎臟分泌的腎素作用于肝臟合成的血管緊張素原，經(jīng)一系列轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變?yōu)锳ng I。Ang I本身并沒(méi)有生物活性，在ACE的作用下轉(zhuǎn)化為Ang-II形式后被激活［5］。心肌梗死后，血流動(dòng)力學(xué)的變化強(qiáng)烈刺激了循環(huán)中RAAS，血漿中Ang-II被明顯激活，Ang-II不僅引起心肌細(xì)胞肥厚、凋亡，間質(zhì)纖維化和心室重構(gòu)，同時(shí)還促進(jìn)了去甲腎上腺素（NE）及醛固酮（ALD）的釋放。Ang-II興奮交感神經(jīng)，導(dǎo)致去甲腎上腺素（NE）釋放，并阻止交感神經(jīng)末梢對(duì)NE的再攝取，致使血漿中NE含量升高，最終促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成和分泌醛固酮增多，導(dǎo)致心力衰竭患者血漿中ALD含量明顯升高。ALD可上調(diào)利鈉肽素主要組成成分心腦鈉肽（BNP）及血清III型前膠原氨基端肽（PIIINP）水平，促進(jìn)心肌肥大，共同參與心室重構(gòu)。另外，心肌膠原代謝失衡也是心室重構(gòu)的重要環(huán)節(jié)，心肌膠原代謝受基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）控制。RAAS的激活致使MMPS/TIMPs比值升高，正常的膠原蛋白被升高的MMPS降解，并被缺乏連接結(jié)構(gòu)的纖維性間質(zhì)取代，從而參與左室重構(gòu)的始終［6］。

2.2 局部組織RAAS與心室重構(gòu) RAAS不僅存在于循環(huán)系統(tǒng)中，還廣泛存在于局部組織中。不同器官，包括心臟、血管和腎臟都含有RAAS系統(tǒng)，心臟組織含有RAAS的所有成分。心臟多數(shù)Ang-II是由其本身組織產(chǎn)生，而非循環(huán)中Ang-I轉(zhuǎn)化而來(lái)。研究發(fā)現(xiàn)［7］，在心血管病發(fā)生時(shí)，心肌受到急性損傷，循環(huán)中的RAAS激活，血漿中的Ang-II濃度增高。但是當(dāng)心臟處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，循環(huán)RAAS活性相對(duì)降低，而心臟組織中的RAAS仍處于激活狀態(tài)。因此，局部組織中RAAS在心肌梗死后心室重構(gòu)方面起著主導(dǎo)作用［8］。ACE是RAAS的核心酶，急性心肌梗死患者心臟局部ACE的量高于非心臟病患者［9］。ACE的酶解產(chǎn)物Ang-II是RAAS中最重要的效應(yīng)因子，心急梗死后，Ang-II分泌增多，致使腎臟中具有強(qiáng)大收縮血管功能的內(nèi)皮素（ET）分泌增多，進(jìn)而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS，促使心肌細(xì)胞肥大及成纖維細(xì)胞的增生。同時(shí)，膠原合成大于分解，I/III型比值變大，增加心臟僵硬度，導(dǎo)致心肌纖維化，促進(jìn)心室重構(gòu)。已知Ang-II促心肌肥厚的作用主要是由II-1型受體（AT1）介導(dǎo)產(chǎn)生的［10］，因此，觀察心肌組織AT1 mRNA的表達(dá)及AT1受體蛋白，可以判斷局部心肌組織RAAS是處于激活還是抑制狀態(tài)，對(duì)于估計(jì)血管緊張素系統(tǒng)參與心肌肥厚和心肌纖維化形成與發(fā)展中的作用及機(jī)制具有十分重要的理論與實(shí)踐意義［11］。AT1的兩種亞型分別為AT1a和AT1b，前者主要存在于心肌和血管，而后者主要存在于腎上腺和垂體。近幾年，在大鼠等動(dòng)物組織中發(fā)現(xiàn)了一些能夠在某種程度上抑制RAAS激活的物質(zhì)的存在。如內(nèi)源性Ang（1-7），它是RAAS的另一代謝產(chǎn)物，可以抑制心肌成纖維細(xì)增殖與膠原合成，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，但其作用效果有限，不能完全阻斷Ang-II誘導(dǎo)的心肌纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。ACE2、Ang（1-7）及其受體Mas受體共同構(gòu)成了RAAS的一個(gè)新的分支：ACE2-Ang（1-7）-Mas軸，該作用軸是ACE-Ang-II-AT1的反向調(diào)節(jié)軸，能拮抗Ang-II的影響［12］。另外，在心臟局部細(xì)胞培養(yǎng)中顯示腎上腺髓質(zhì)素（Adm）來(lái)源于心肌細(xì)胞及心臟成纖維細(xì)胞［13］，在心臟壓力及容量超負(fù)荷刺激下加速釋放，抑制局部心肌RAAS引起的心室重構(gòu)。因此，腎上腺髓質(zhì)素水平對(duì)測(cè)定心室重構(gòu)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［14］。雖然RAAS可以不依賴于循環(huán)RAAS而獨(dú)立在心臟中發(fā)揮作用［15］，但并沒(méi)有與循環(huán)RAAS截然分開(kāi)，血漿中外源給予的放射性同位素標(biāo)記的腎素和Ang-II都可以分布到心臟中［16］。

3 RAAS抑制劑的臨床應(yīng)用

心室重構(gòu)是指心肌損傷后由基因組表達(dá)改變引起的細(xì)胞和間質(zhì)的改變，細(xì)胞的改變包括心肌細(xì)胞的肥大及凋亡、纖維母細(xì)胞的增殖等，間質(zhì)的改變主要表現(xiàn)為間質(zhì)纖維化。AMI后不久，RAAS被激活，起初人們認(rèn)為這是對(duì)血壓和全身血液再灌注的一種補(bǔ)償性和適應(yīng)性反應(yīng)，然而，持續(xù)性的RAAS激活表現(xiàn)出的癥狀與所預(yù)料的背道而馳［17］。RAAS的激活，促使心肌梗死后心室重構(gòu)，加重了心肌損傷和心功能惡化，與心力衰竭密切相關(guān)［18］。因此，抑制神經(jīng)體液的過(guò)度激活，可以抑制心室重構(gòu)的進(jìn)一步惡化，進(jìn)而抑制或延緩慢性心力衰竭的發(fā)展?，F(xiàn)已證實(shí)，阻斷RAAS的激活對(duì)高血壓、急性心肌梗死和具有慢性收縮性心力衰竭障礙的病人有益處。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE inhibitors，ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARBs）和醛固酮（Aldosterone，ALD）受體拮抗劑的應(yīng)用，降低了心梗的發(fā)病率和死亡率，提高了心力衰竭和左心室收縮功能不全患者的生活質(zhì)量［19］。

3.1 ACEI ACEI作為許多心血管和腎臟疾病的一線治療藥物有著很高的地位。許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及其系統(tǒng)回顧表明［20］，MI后早期和長(zhǎng)期使用ACEI治療可以明顯降低死亡率。RAAS中，Ang-II及其受體起了核心作用［21-22］。ACE作用于無(wú)活性的血管緊張素I，將其轉(zhuǎn)化為血管緊張素II。Ang-II與其受體作用引發(fā)一系列的心血管反應(yīng)，包括血管收縮和心肌增生［23］。ACEI通過(guò)抑制Ang-I轉(zhuǎn)化為Ang-II，對(duì)心衰患者神經(jīng)激素的狀態(tài)有著深遠(yuǎn)的影響。盡管Ang-II可以通過(guò)其它非ACE途徑產(chǎn)生，但ACEI降低了通過(guò)AT1 和AT2受體發(fā)揮作用的Ang-II的影響［24］。雖然使用ACEI不會(huì)使RAAS被完全的抑制，引起Ang-II再生和醛固酮逃逸，降低了RAAS阻滯劑的臨床效益，但藥物的局限性是每種藥物的都存在的通病。與ARBs相比，ACEI提升了緩激肽水平和前列環(huán)素含量，這些會(huì)帶來(lái)更大的臨床效益。

3.2 ARBs 臨床試驗(yàn)計(jì)劃上高頻使用ARBs有三個(gè)理由：（1）獨(dú)立于ACE途徑產(chǎn)生Ang-II通路的存在，使ARBs有可能成為一種更為優(yōu)越的RAAS阻滯劑，不過(guò)這種假設(shè)沒(méi)能通過(guò)大量的比較試驗(yàn)得以證實(shí)。HEALL研究表明［25］，不能使用ACEI的心衰患者，每天使用150mg的洛沙坦比每天使用50mg的患者明顯降低了死亡率和心衰住院率。其它的很多實(shí)驗(yàn)，如VALIANT試驗(yàn)［26］、OPTIMAL試驗(yàn)［27］等都表明，雖然ACEI是治療射血功能降低的心力衰竭的一線藥物，但是，將ARBs作為ACEI的替代品是合理的。（2）ARBs不抑制緩激肽分解，不會(huì)引起咳嗽或血管性水腫，預(yù)期比ACEI具有更好的耐受性，這在CHARM替代試驗(yàn)中得以證實(shí)［28］。因此，對(duì)于不能使用ACEI藥物的患者來(lái)說(shuō)，ARBs是很好的替代藥物。（3）在ARBs和ACEI的聯(lián)合應(yīng)用中存在著潛在的協(xié)同作用，但這種假設(shè)在試驗(yàn)中未被證實(shí)。在相關(guān)研究中［29］，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其對(duì)梗死后患者的良好改善作用，而是產(chǎn)生了許多負(fù)面的影響。

3.3 醛固酮受體拮抗劑 在ACEI被廣泛應(yīng)用的同時(shí)，考慮到醛固酮只能被ACEI短暫壓制，人們將目光轉(zhuǎn)向了能夠阻礙醛固酮逃逸現(xiàn)象發(fā)生的醛固酮阻滯劑。目前，心肌纖維化成為了高血壓、心力衰竭等多種心臟疾病終末階段的共同病理改變［30］。心肌成纖維細(xì)胞（約占正常心肌組織細(xì)胞總數(shù)的60%-70%）的增殖，以及合成細(xì)胞外基質(zhì)的增加，將最終導(dǎo)致心肌纖維化［31］。與此同時(shí)，許多實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了醛固酮具有促進(jìn)動(dòng)物模型心肌纖維化形成的作用［32］。兩種主要的促醛固酮分泌素中，一種是Ang-II，一種是鉀，這就可以解釋上述現(xiàn)象發(fā)生的原因。盡管ACEI降低了Ang-II的產(chǎn)生，但同時(shí)也增加了鉀的含量。鉀含量的增加，促進(jìn)了醛固酮的產(chǎn)生，這樣足可以抵消ACEI作用中所降低的醛固酮含量。醛固酮受體拮抗劑的主要作用是它能夠顯著地抑制膠原的合成，減輕心肌的纖維化，這一作用的結(jié)果明顯超越了ACEI及ARBs［33］。EPHESUS實(shí)驗(yàn)［34］指出，ALD受體拮抗劑可在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低病死率和并發(fā)癥。除此之外，大規(guī)模動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也已經(jīng)證實(shí)［35］：無(wú)論是單獨(dú)使用ALD拮抗劑，還是與ACEI或ARBs聯(lián)合使用，都會(huì)對(duì)MI后心室重構(gòu)產(chǎn)生很好的抑制效應(yīng)，包括減少膠原的沉積、去甲腎上腺水平、間質(zhì)纖維化、左心室肥厚和增加左室射血分?jǐn)?shù)。

4 小結(jié)

RAAS系統(tǒng)，尤其是局部RAAS系統(tǒng)，在心肌梗死后心室重構(gòu)中起到了決定性作用，血管緊張素II則起到了核心作用。早期使用ACEI或ACEI有效替代藥物ARBs，可有效地抑制心肌梗死后心室重構(gòu)過(guò)程，降低死亡率，但長(zhǎng)期單獨(dú)使用ACEI或與ARBs聯(lián)合使用出現(xiàn)了“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，此時(shí)應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑可協(xié)助ACEI控制醛固酮水平，減少心肌纖維化，改善心室重構(gòu)，降低心力衰竭患者死亡率。因此，醛固酮受體拮抗劑成為了一種重要的治療心力衰竭的輔助藥物。在心肌梗死后心室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，RAAS的激活起到了重要作用，因此，研發(fā)能夠阻斷RAAS通路的新藥物是非常必要的。

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1004-6879（2015）01-0054-04

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