陳海蘭，高 宇?（.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科）

血脂異常與女性2型糖尿病心血管疾病的相關(guān)性研究

陳海蘭1，高 宇2△?
（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科）

2型糖尿?。恍难芗膊?；血脂異常；女性

心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因，因心血管疾病在流行病學(xué)、病理生理機制及臨床表現(xiàn)上存在著性別差異，如在Framingham Heart及INTERHEART的觀察性研究中均發(fā)現(xiàn)，在全世界的諸多國家，男性心血管疾病的發(fā)病平均年齡較女性早10年，且在動物模型試驗中也得出相同的結(jié)論［1］。但是對于女性2型糖尿病這種特殊的人群，這種性別差異則顯得很微不足道，女性隨著絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素的分泌減少，使心血管疾病及代謝紊亂（高血糖、高血壓、高血脂）疾病的發(fā)生率均較絕經(jīng)前提高。研究表明，在校正了其它心血管疾病發(fā)生的危險因素后，2型糖尿病使女性患心血管疾病的風(fēng)險增加3-4倍，而使男性只增加2-3倍。因此，如何降低女性2型糖尿病的發(fā)生率及病死率一直是國內(nèi)外臨床醫(yī)生的實驗研究課題。英國的一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者單獨降低血糖不能降低心血管疾病的發(fā)生，因為體內(nèi)諸多危險因素參與了心血管動脈粥樣硬化斑塊的形成，且最常見、最重要的是血脂紊亂。本文針對血脂異常與女性2型糖尿病心血管疾病的相關(guān)性做如下綜述。

1 性別與2型糖尿病心血管疾病

我國20歲以上人群糖尿病的患病率已達9.7%，以此數(shù)據(jù)推算，我國成年人中就有九千多萬人為糖尿病患者［2］。心血管疾病的危險因素包括糖尿病、高血壓、高血脂、吸煙、精神壓力、肥胖、不良的生活習(xí)慣（高酒精、低水果、低纖維的攝入）等，其中糖尿病使患心血管疾病的風(fēng)險性增加2-4倍。雖然女性與男性糖尿病的發(fā)病率大致相同，但女性糖尿病患者較男性有較高的危險性發(fā)生心血管疾病，這種性別差異可能與多種因素有關(guān)，如胰島素抵抗程度、性激素水平及年齡差異等。文獻報道，年輕女性有較低的危險性患心血管疾病，但當患有糖尿病后其危險性明顯增加。在“護士健康”研究中發(fā)現(xiàn)，女性糖尿病患者合并心血管疾病較非糖尿病女性高8.7倍，對這種現(xiàn)象的發(fā)生，目前還沒有合理的解釋。2型糖尿病合并心血管疾病在近幾十年呈逐年上升的趨勢，特別是女性糖尿病患者［1］。

高血糖、胰島素抵抗、游離脂肪酸增多被稱為2型糖尿病心血管疾病發(fā)生的三大主要機制，主要通過降低對NO的利用率、激活體內(nèi)氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、增加糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生及相應(yīng)受體的激活等，使血管壁的結(jié)構(gòu)和功能受損。對于女性糖尿病患者，雌激素被稱為心血管疾病的保護因子。研究表明，雌激素具有使冠狀動脈的血流量增加、防止血壓升高、保護血管內(nèi)皮的穩(wěn)定性、抑制動脈粥樣斑塊的形成、抗炎及抗血栓形成等多方面保護作用，所以，闡明了絕經(jīng)后女性患心血管疾病風(fēng)險性增加的病理學(xué)機制［3］。國外的一項長期臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對絕經(jīng)后女性而言，血漿雌酮水平小于15pg/ml時，可作為一個獨立的患心血管疾病危險因素［4］。國內(nèi)關(guān)于絕經(jīng)后女性糖尿病的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，女性糖尿病患者不僅存在高血糖、高體重指數(shù)等方面的代謝紊亂，還存在性激素的紊亂，如高睪酮、低雌二醇。臨床試驗表明，雌激素及生理劑量的雄激素是胰島素的刺激物，超出或低于生理劑量的雄激素均產(chǎn)生胰島素抵抗。女性年齡超過40歲后，體內(nèi)雌激素的分泌量會逐漸減少，間接導(dǎo)致雄激素的增多，所以，在中老年女性2型糖尿病體內(nèi)有較強的胰島素抵抗，并且可以在很長時間維持在較高的水平，保持體內(nèi)高血糖環(huán)境，加速糖尿病的發(fā)生、發(fā)展［5］。國外文獻已證實，空腹血糖水平稍高的女性較男性有較高的心血管疾病發(fā)生的預(yù)見性，有更高的預(yù)見性發(fā)展成糖尿病，所以，有人提出是否應(yīng)該將女性的糖尿病診斷標準水平調(diào)低，對這一問題目前還未有明確的答案。在歐洲心臟調(diào)查發(fā)現(xiàn)［6］，與男性相比，女性有普遍性的血糖不正常；對有冠狀動脈疾病的男性、女性患者進行糖耐量試驗時，僅有19%女性和27%男性患者的血糖值在正常范圍；而且女性糖尿病患者合并心肌梗塞后比男性患者預(yù)后差，認為與女性合并心血管疾病后臨床表現(xiàn)較男性不典型、就診率低、誤診率高有關(guān)。

2 2型糖尿病患者血脂異常的發(fā)病機制

2型糖尿病患者的脂代謝紊亂主要表現(xiàn)為血漿中高甘油三酯、高低密度脂蛋白和低高密度脂蛋白，這種血脂異常的出現(xiàn)與胰島素抵抗有著密不可分的關(guān)系：⑴在生理狀態(tài)下，脂質(zhì)與載脂蛋白結(jié)合，形成脂蛋白，存在于血液中，并以脂蛋白形式將TG運送肝臟中，在肝脂酶的作用下，分解成游離脂肪酸，游離脂肪酸再作為底物合成極低密度脂蛋白（VLDL），VLDL通過肝脂酶的誘導(dǎo)形成低密度脂蛋白。因胰島素能抑制肝酯酶的活性，故胰島素抵抗時，肝酯酶的活性會升高，導(dǎo)致血中游離脂肪酸增多，引起VLDL和LDL-C的升高［7］。⑵胰島素抵抗時，使體內(nèi)的脂蛋白脂酶活性降低、LDL受體功能降低、膽固醇酯酶轉(zhuǎn)運蛋白活性增強。脂蛋白脂酶的活性降低，使游離脂肪酸的再酯化降低，出現(xiàn)游離脂肪酸增多。正常情況下，血液中LDL-C的清除主要是通過與LDL受體結(jié)合，當出現(xiàn)LDL受體功能減低時，則會使LDL-C清除減少，出現(xiàn)LDL-C升高。膽固醇酯酶轉(zhuǎn)運蛋白起著平衡TG及HDL的作用，使高密度脂蛋白中的膽固醇與載脂蛋白B中的甘油三酯迅速發(fā)生交換。當出現(xiàn)胰島素抵抗時，CETP的活性增強，使體內(nèi)產(chǎn)生大量的TG及低水平的HDL-C［8］。⑶胰島素抵抗還可增強脂肪細胞中的激素敏感性酯酶，促進脂肪細胞中的TG分解產(chǎn)生大量的脂肪酸，進一步引起體內(nèi)VLDL、LDL-C升高。此外，胰島素抵抗可使膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白（ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白A1）的功能減低，抑制體內(nèi)膽固醇從細胞內(nèi)流出，抑制HDL-C的形成，降低血漿中HDL-C。⑷胰島素抵抗使2型糖尿病患者體內(nèi)一直處于高血糖的環(huán)境，產(chǎn)生大量的糖基化終末產(chǎn)物，此過程會生成大量的氧自由基，使LDL-C被氧化成氧化低密度脂蛋白［9-11］。通過臨床觀察，女性糖尿病患者常具有肥胖體型，特別是腹型肥胖，加重胰島素抵抗，使體內(nèi)的糖不能正常代謝而發(fā)生糖-酯轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生大量的甘油三酯，出現(xiàn)脂代謝紊亂。絕經(jīng)后女性由于失去了雌激素對脂代謝的保護作用，更易出現(xiàn)血脂異常。

3 女性2型糖尿病患者血脂異常特點及與心血管疾病的關(guān)系

在“INTERHEART”方面的研究分析表明，一些心血管疾病的危險因子（如糖尿病、高血壓、吸煙、少運動鍛煉）對女性患心血管疾病的風(fēng)險性明顯高于男性，而且高血壓、吸煙與青、中年女性患急性心肌梗死的相關(guān)性高于老年女性。2型糖尿病患者的血脂可以正常，也可以呈現(xiàn)高LDL-C、低HDL-C和高TG水平。高LDL-C對男、女性患心血管疾病的風(fēng)險性無明顯的差異，但是低HDL-C和高TG水平對女性血管疾病的風(fēng)險性明顯高于男性。在“女性健康研究”中報道［12］，當體內(nèi)的載脂蛋白B100＜0.9g/L時，女性有較低的危險性患心血管疾病，此時，HDL-C的水平與心血管疾病無明顯的相關(guān)性。女性中只有少數(shù)是糖尿病患者，但是這些患者常常具有心血管疾病。通常，絕經(jīng)前女性比同齡男性體內(nèi)有較高的HDL-C、apoA-I和低LDL-C水平，但是，絕經(jīng)后女性血漿的LDL-C水平明顯高于男性。至今為止，糖尿病患者脂質(zhì)代謝在性別方面的差異還未完全揭示，盡管如此，為了減少男性、女性糖尿病患者心血管疾病的患病率，一些通過干預(yù)脂代謝或其它心血管疾病危險因素的一期、二期項目已在實施［6］。

4 前景與展望

眾多學(xué)者提出了能有效控制心血管疾病危險因素的治療措施，可以顯著降低其發(fā)生率、死亡率。女性2型糖尿病有其特殊的特點，因為雌激素在心血管疾病的發(fā)生中起著重要的作用，所以，有學(xué)者提出能否用雌激素替代治療預(yù)防2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生。在過去，糖尿病被視為該療法的禁忌證，因為它使正常育齡婦女出現(xiàn)糖耐量減低。隨著對雌激素的深入研究，有文獻報道［5］，生理劑量的雌激素能提高絕經(jīng)后女性的胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗，但超出此生理劑量則又會增加胰島素的抵抗。目前，應(yīng)用雌激素的藥物替代治療在臨床上仍存在爭議，因為在女性生育期的不同階段及患者亞臨床血管損傷的程度不同，雌激素所起的作用存在差異，研究發(fā)現(xiàn)，對絕經(jīng)晚期（大于10年）應(yīng)用此療法增加了心血管疾病的風(fēng)險性。對有妊娠期糖尿病病史的女性應(yīng)臨床隨診，因為她們是2型糖尿病的高發(fā)人群，早期診斷、早期治療，以及改變不良的生活方式，則可以有效降低女性2型糖尿病及相關(guān)疾病的發(fā)生。

調(diào)脂治療是目前臨床上治療2型糖尿病心血管疾病首要且重要的措施。經(jīng)過大規(guī)模的臨床試驗證明，他汀類藥物被稱為調(diào)脂的一線藥，它通過抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶減少了膽固醇的生成，同時還具有上調(diào)LDL受體、改善和恢復(fù)血管內(nèi)皮、穩(wěn)定粥樣斑塊、減少氧化應(yīng)激、抗炎及抗血栓形成等多種作用。但是有臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類藥物治療的2型糖尿病患者，其心血管疾病的發(fā)生率并未減少，可能是因為其只降低了LDL-C的濃度，并未升高HDL-C的濃度［13-14］，但高LDL-C和低HDL-C均參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。而貝特類藥物則能雙管齊下，可以通過PPARα減少VLDL的生成，提高脂蛋白酯酶的活性，在減少LDL-C生成的同時，還升高HDL-C水平，故能降低2型糖尿病心血管疾病的發(fā)生［15-17］。

國內(nèi)外學(xué)者正在不斷探索防治2型糖尿病心血管疾病的新方法，由于發(fā)現(xiàn)去除脂聯(lián)素受體的糖尿病患者體內(nèi)出現(xiàn)了大量的泡沫細胞［8］，于是就出現(xiàn)了脂聯(lián)素療法。還有學(xué)者還提出激素受體調(diào)節(jié)劑及基因治療等措施。由此可見，糖尿病心血管疾病的防治任務(wù)是長期而艱巨的。

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