張 樂(lè)，藍(lán) 程，鄧昌玉 綜述，周旭春△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016；2.海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，?？?570311)

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·綜 述·

肥大細(xì)胞與腸易激綜合征低度炎癥關(guān)系的研究進(jìn)展

張 樂(lè)1，藍(lán) 程2，鄧昌玉1綜述，周旭春1△審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016；2.海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，?？?570311)

腸易激綜合征； 肥大細(xì)胞； 低度炎癥； 細(xì)胞因子； 腸黏膜上皮屏障

腸易激綜合征(IBS)是臨床上一種常見(jiàn)的慢性功能性腸道疾病，以持續(xù)性或間歇性腹痛和(或)腹部不適、排便習(xí)慣及性狀改變?yōu)橹饕卣?，而又缺乏形態(tài)學(xué)和生化異常。流行病學(xué)調(diào)查顯示，IBS的全球患病率為5%～15%[1]，因IBS發(fā)病率高，癥狀頑固，對(duì)患者生活工作影響較大，所以越來(lái)越受到人們的重視。盡管目前對(duì)IBS的研究越來(lái)越多，但目前尚無(wú)單一的發(fā)病機(jī)制能夠解釋其所具有的所有癥狀。目前認(rèn)為可能是多因素綜合作用的結(jié)果，包括遺傳因素、精神心理因素、免疫及腸黏膜屏障異常、內(nèi)臟高敏感性、胃腸動(dòng)力異常、腦-腸軸失調(diào)、感染后低度炎癥等因素。本文針對(duì)肥大細(xì)胞在IBS低度炎癥方面的機(jī)制作一綜述。

1 肥大細(xì)胞在IBS中數(shù)量和活化增加

肥大細(xì)胞作為一種在腸道廣泛存在的炎癥-免疫細(xì)胞，是腸道主要的抗原感受器，調(diào)節(jié)腸道免疫狀態(tài)，在IBS發(fā)病機(jī)制中起重要的作用。Wang等[2]研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者回腸末端、回盲部以及升結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量均明顯增多，細(xì)胞脫顆粒及活化增加，而且多數(shù)與黏膜及黏膜下神經(jīng)接觸緊密。Guilarte等[3]研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者空腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)明顯高于正常對(duì)照組，并指出炎癥不僅存在于結(jié)腸，小腸肥大細(xì)胞數(shù)量的增多也介導(dǎo)了炎癥的產(chǎn)生。亦有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者的腸道和外周血中存在輕度免疫異常，包括肥大細(xì)胞增生活化、腸嗜鉻細(xì)胞數(shù)量增多、T細(xì)胞浸潤(rùn)增加、細(xì)胞因子表達(dá)異常等[4]。大量臨床研究表明IBS患者腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量增多，尤其以回盲部多見(jiàn)[5]，腹瀉型及感染后IBS患者更明顯[6]。

當(dāng)機(jī)體遇到各種刺激(如感染、應(yīng)激、缺氧、休克等)時(shí)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放多種生物活性物質(zhì)(如組胺、5-HT、蛋白酶、類胰蛋白酶、前列腺素和細(xì)胞因子等)，參與調(diào)節(jié)胃腸道上皮屏障，防御宿主微生物，增加內(nèi)臟敏感性及調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)，進(jìn)一步引發(fā)IBS癥狀。

2 肥大細(xì)胞與腸道感染、炎癥

近些年來(lái)，越來(lái)越多的研究報(bào)道腸道感染和炎癥與IBS相關(guān)，其可能在IBS的發(fā)生和發(fā)展中起了至關(guān)重要的作用[7-8]。腸道發(fā)生急性感染后，腸功能紊亂的發(fā)生率增高，并伴隨腸黏膜免疫細(xì)胞的增多以及炎性介質(zhì)表達(dá)的異常。大約有3%～30%IBS患者在其患病前曾有急性胃腸道感染史，在病原體已清除及腸道黏膜炎癥消退后，仍可發(fā)生IBS樣癥狀，對(duì)此稱之為感染后腸易激綜合征(PI-IBS)[9]。

感染因素在IBS的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。Han等[10]發(fā)現(xiàn)PI-IBS 患者結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞的數(shù)量及活性均較健康對(duì)照組增加。亦有研究發(fā)現(xiàn)PI-IBS 患者十二指腸、空腸、回腸末端、結(jié)腸和直腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量均較正常對(duì)照組及非感染后IBS組增加，且其增加程度與IBS癥狀的嚴(yán)重程度呈正比[5]。Halvorson等[11]研究發(fā)現(xiàn)，急性胃腸道感染后發(fā)生IBS的概率大大增高，比無(wú)感染性胃腸炎發(fā)生IBS的人群高出7倍。

盡管IBS患者缺乏形態(tài)學(xué)改變，且并不被認(rèn)為是一種炎癥性腸道疾病，結(jié)腸鏡檢查腸道黏膜無(wú)或僅有輕度水腫，無(wú)充血、糜爛、潰瘍等形態(tài)學(xué)改變，但是在顯微鏡下觀察腸黏膜活檢組織卻可見(jiàn)上皮內(nèi)和黏膜固有層腸嗜鉻細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞增生等非特異炎癥改變[4]。亦有免疫組織化學(xué)分析表明，PI-IBS患者結(jié)直腸組織存在微觀炎癥[12]。Ohman等[13]在IBS患者結(jié)腸組織及外周血中均發(fā)現(xiàn)存在低度炎癥，但其免疫細(xì)胞浸潤(rùn)程度較輕微結(jié)腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎患者低下，有學(xué)者認(rèn)為此為存在低度炎癥的證據(jù)。

感染癥狀消失后，盡管病原體已被清除，但腸黏膜仍存在輕度炎癥，且腸道黏膜促炎性細(xì)胞因子在胃腸道感染恢復(fù)后仍維持在較高水平，提示腸道感染恢復(fù)后仍可能存在持續(xù)炎性反應(yīng)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，低級(jí)別黏膜炎癥在IBS的發(fā)展中扮演一個(gè)重要的角色[14]，腸道局部低度炎癥目前成為公認(rèn)的PI-IBS的主要病理生理機(jī)制。

腸道感染被認(rèn)為是發(fā)生IBS的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。感染導(dǎo)致腸道發(fā)生炎癥，入侵的病原體、內(nèi)毒素和炎性因子可共同破壞腸黏膜上皮屏障，增加其通透性，導(dǎo)致水鈉吸收功能障礙而產(chǎn)生腹瀉；與此同時(shí)，感染引起抗原的過(guò)度暴露、刷狀緣的缺失，從而激活腸道免疫系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)，引起肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞等炎癥細(xì)胞趨化及免疫細(xì)胞激活、增生和功能異常。由于腸道感染和炎癥激活了肥大細(xì)胞，引起炎癥消退后肥大細(xì)胞增生、浸潤(rùn)和活化增加，促使其釋放各種生物活性物質(zhì)，同時(shí)導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，又形成正反饋導(dǎo)致肥大細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，使腸黏膜屏障破壞加重，增加腸道通透性，最終導(dǎo)致腸道分泌增加、運(yùn)動(dòng)異常和內(nèi)臟高敏感性，而產(chǎn)生一系列胃腸道癥狀，使PI-IBS患者在感染恢復(fù)后仍遺留IBS的病理生理狀態(tài)。

類胰蛋白酶是肥大細(xì)胞脫顆粒時(shí)釋放的一種重要生物活性介質(zhì)，可通過(guò)刺激外周血T細(xì)胞，產(chǎn)生微粒子激活肥大細(xì)胞，釋放白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-8等多種細(xì)胞因子，激活炎癥細(xì)胞，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，加重炎癥的發(fā)生。

以上研究表明感染后IBS 患者腸黏膜肥大細(xì)胞增加，活性增強(qiáng)，并脫顆粒釋放炎癥介質(zhì)，增加腸黏膜細(xì)胞通透性，使得腸道炎癥持續(xù)存在，導(dǎo)致PI-IBS 癥狀反復(fù)。

3 肥大細(xì)胞與細(xì)胞因子

越來(lái)越多研究表明細(xì)胞因子在IBS表達(dá)改變，并且參與IBS發(fā)病機(jī)制。肥大細(xì)胞可釋放許多細(xì)胞因子，其中促炎性細(xì)胞因子包括IL-1、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、IL-19、TNF-α及干擾素(IFN)-γ等，它們?cè)谀c道中發(fā)揮促炎癥性作用并充當(dāng)黏膜介質(zhì)，可使粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖，進(jìn)一步釋放細(xì)胞因子，引起機(jī)體的免疫炎性反應(yīng)。抗炎性細(xì)胞因子包括IL-1ra、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13、IL-23及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)，它們主要以抗炎的方式起作用，抑制促炎性細(xì)胞因子的釋放，減輕炎癥的發(fā)生。

Gwee等[8]研究觀察到PI-IBS的患者在急性感染期及感染3個(gè)月后的直腸黏膜中IL-1βmRNA表達(dá)較對(duì)照組表達(dá)增強(qiáng)，而且感染雖已過(guò)去很長(zhǎng)時(shí)間，但這些患者腸黏膜內(nèi)仍然留有感染的征象。Ortiz-Lucas等[15]研究也發(fā)現(xiàn)在IBS患者中促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8有增高趨勢(shì)，而抗炎細(xì)胞因子IL-10有下降趨勢(shì)。

抑炎因子可以抑制促炎細(xì)胞因子釋放，下調(diào)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，減輕促炎因子反應(yīng)所致的黏膜損傷。IBS患者抑炎因子水平明顯降低，在一定程度上不能有效下調(diào)炎癥應(yīng)答，使輕微炎癥持續(xù)存在，且IBS患者還存在促炎因子及抑炎因子調(diào)節(jié)失衡，PI-IBS患者尤為明顯，可能為腸道黏膜持續(xù)低度炎癥的一個(gè)原因。

Th1和Th2平衡在調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥免疫應(yīng)答及感染后腸功能紊亂中起了很重要的作用，Th1型細(xì)胞因子屬于促炎細(xì)胞因子，Th2型細(xì)胞屬于抗炎細(xì)胞因子，正常生理情況下Th1、Th2相互作用，以保持平衡的免疫反應(yīng)。Chen等[16]通過(guò)RT-PCR技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，PI-IBS患者IFN-γmRNA的表達(dá)均較對(duì)照組明顯增高，而IL-4與IL-10較健康對(duì)照組有所下降，非感染性IBS患者Th1和Th2類細(xì)胞因子較對(duì)照組表達(dá)無(wú)明顯性差異。以上研究表明PI-IBS患者結(jié)腸黏膜內(nèi)存在Th1/Th2平衡漂移，Th1類細(xì)胞因子表達(dá)增高，Th2類細(xì)胞因子表達(dá)降低，感染可能影響Th1/Th2的平衡。

PI-IBS患者存在免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，Th1反應(yīng)增強(qiáng)，分泌更多促炎細(xì)胞因子，作用于腸道，引起腸道運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)異常，產(chǎn)生一系列IBS癥狀。感染癥狀消失后，盡管病原體已被清除，但腸黏膜內(nèi)Th1類炎性細(xì)胞因子的表達(dá)仍明顯增高，表明PI-IBS患者腸黏膜內(nèi)還殘留感染炎癥的征象，IBS可能是腸道急性感染某種形式的延續(xù)。

4 肥大細(xì)胞與腸黏膜上皮屏障

越來(lái)越多證據(jù)表明腸道通透性增加和腸屏障功能缺陷在IBS發(fā)病中起一定作用。腸黏膜屏障能維持腸道微生態(tài)平衡，抵御腸道內(nèi)細(xì)菌、食物抗原和內(nèi)毒素入侵。炎癥、感染、休克、缺血缺氧等情況下，腸黏膜組織結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致腸黏膜屏障損傷。Zhou等[17]應(yīng)用乳果糖/甘露醇的檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者腸黏膜通透性較正常人增加。同時(shí)Wilcz-Villega等[18]通過(guò)超微電鏡發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS及感染后IBS患者腸上皮細(xì)胞間緊密連接間隙增寬，示蹤劑有不同程度的外滲現(xiàn)象，提示IBS患者存在黏膜屏障異常。

Lee等[19]發(fā)現(xiàn)腸道黏膜肥大細(xì)胞的數(shù)量與腸道通透性呈正相關(guān)，肥大細(xì)胞在IBS患者的腸道通透性增加方面發(fā)揮了重要作用。腸道內(nèi)肥大細(xì)胞數(shù)量增多、活化增強(qiáng)，分泌類胰蛋白酶等活性介質(zhì)，進(jìn)而激活上皮細(xì)胞蛋白酶活化受體-2，引起細(xì)胞上皮細(xì)胞的緊密連接的骨架組織的重排，通過(guò)細(xì)胞旁途徑破壞結(jié)腸黏膜屏障的完整性，增加腸上皮細(xì)胞滲透性，導(dǎo)致結(jié)腸炎癥持續(xù)加重。越來(lái)越多的證據(jù)表明，一些促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-13可損害屏障功能，使緊密連接蛋白表達(dá)改變，通過(guò)細(xì)胞旁通路增加腸上皮通透性，導(dǎo)致腸上皮屏障功能障礙[20]。

研究表明，Caco-2層連接黏附分子水平接觸類胰蛋白酶后明顯降低，旁細(xì)胞滲透率的增加。在Caco-2與肥大細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，肥大細(xì)胞脫顆粒處理后，連接黏附分子表達(dá)水平下降，改變上皮完整性，通過(guò)肥大細(xì)胞脫顆粒釋放類胰蛋白酶，增加腸道通透性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。該研究顯示，肥大細(xì)胞類胰蛋白酶介導(dǎo)了腸上皮通透性的增加，伴有緊密連接蛋白表達(dá)的改變。肥大細(xì)胞在IBS患者腸道上皮完整性的受損中起關(guān)鍵作用。

通過(guò)以上研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞數(shù)量及表達(dá)的異?？赡軐?dǎo)致IBS癥狀的發(fā)生。當(dāng)機(jī)體處于感染等刺激后肥大細(xì)胞被極大增生、活化，脫顆粒釋放許多炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子，反之，炎癥介質(zhì)又能參與肥大細(xì)胞增生活化，其次，促炎因子分泌增加，造成IBS患者促炎和抗炎細(xì)胞因子失衡，持續(xù)增多的促炎細(xì)胞因子又可促進(jìn)炎性介質(zhì)的釋放，使腸道屏障破壞，增加腸道通透性，增加內(nèi)臟敏感性及調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)，進(jìn)一步引發(fā)IBS的各種癥狀。

越來(lái)越多研究證明，腦-腸軸異常、感染、腸黏膜通透性改變、腸道持續(xù)低度炎癥等參與IBS的發(fā)生，這些病理生理改變讓更多學(xué)者對(duì)IBS是否屬于"功能性疾病"提出了強(qiáng)烈質(zhì)疑。綜上所述，肥大細(xì)胞在IBS發(fā)病機(jī)制中起重要的作用，但目前研究尚在初始階段，仍需要進(jìn)一步探索肥大細(xì)胞形態(tài)學(xué)及脫顆粒釋放的活性介質(zhì)所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)，隨著對(duì)IBS病理生理及發(fā)病機(jī)制的深入研究，IBS的診療水平必然在未來(lái)走上新的臺(tái)階。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81160057)。

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A

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2015-01-25

2015-03-15)

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