李 屹，吳雨徑 綜述 劉惠亮 審校

經(jīng)導管主動脈瓣膜置換術研究進展

李 屹，吳雨徑 綜述 劉惠亮 審校

主動脈瓣狹窄；經(jīng)導管主動脈瓣置換術；經(jīng)導管主動脈瓣植入術

主動脈瓣狹窄(aortic stenosis，AS)，在老年人群中有著很高的發(fā)病率，病因多為退行性主動脈瓣硬化。近年來，由于我國老齡化的加劇，發(fā)病率越來越高。其最常見的類型是鈣化性主動脈瓣狹窄(calcific aorticstenosis, CAS)。西方發(fā)達國家中，CAS在心血管疾病中的發(fā)病率位居第三，僅次于高血壓及冠心病。據(jù)報道，75～85歲發(fā)病率為4%，>85歲發(fā)病率為6%[1,2]，嚴重威脅老年人群的健康，并占據(jù)瓣膜置換的首位病因。AS的傳統(tǒng)治療方法是外科主動脈瓣移植術，但外科手術往往創(chuàng)傷大、風險高，大量患者因年齡、體質(zhì)、心臟功能或合并其他系統(tǒng)疾病等因素而放棄外科手術治療。因此，研究新的治療方法已成為各國學者共同努力的目標。全新的微創(chuàng)瓣膜置換技術-經(jīng)導管主動脈瓣膜植入術(transcatheteraorticvalva implantation，TAVI)或經(jīng)導管主動脈瓣置換術(transcatheteraorticvalva replacement ，TAVR)的問世無疑為高風險的AS患者帶來了希望。從Davis于1965年首次提出經(jīng)皮主動脈瓣置換技術的設想，至2002年由法國的Cribier等成功完成第1例AS患者的TAVR術[3]，該技術不斷更新并取得了里程碑式的發(fā)展，至今已在40 個國家和地區(qū)逐步開展，該治療已惠及13 萬例患者[4]。在我國，復旦大學附屬中山醫(yī)院的葛均波教授等已于2010年10月3日完成了國內(nèi)第1例TAVR[5]。2011年PARTNER-B注冊研究表明，AS患者中不適合外科手術治療者，TAVR與傳統(tǒng)治療相比顯著降低了病死率，且明顯改善了患者癥狀[6,7]。2014年9月美國經(jīng)導管心血管治療(TCT)會議上，PARTNER Ⅰ研究結(jié)果報道TAVR組5年隨訪的病死率相對常規(guī)藥物治療組更低，且TAVR較常規(guī)藥物治療更為獲益[8]，新的循證醫(yī)學證據(jù)提升了TAVR在AS患者治療中的地位，并使得 TAVR成為心血管介入治療創(chuàng)新發(fā)展的熱點方向及領域之一。筆者就這一技術的研究進展做一綜述。

1 瓣膜支架

盡管在歐洲有大量的經(jīng)批準的經(jīng)導管瓣膜可供選用，但是在美國僅有兩種經(jīng)上市批準：EdwardsLifesciences研制的球囊膨脹瓣膜(balloon-expansion valve，BEV)由牛的心包膜包裹一個短的圓柱形支架；Medtronic研制的自動膨脹瓣膜(self-expansion valve，SEV)由豬的心包膜包裹一個較長的鎳鈦合金支架?，F(xiàn)在，這兩種瓣膜均通過美國食品藥品管理局準許應用于具有適應證的臨床患者治療。對于不同瓣膜型號的優(yōu)劣比較尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)資料。對于具有嚴重大動脈狹窄的高風險患者實行經(jīng)導管心臟瓣膜置換術，現(xiàn)在CHOICE研究是唯一一項比較SEV及BEV瓣膜置換在手術過程及短期療效的隨機對照試驗[9]。CHOICE研究證明BEV瓣膜比SEV瓣膜具有更高的手術成功率。另外，此項研究表明SEV瓣膜與BEV瓣膜相比，原位瓣膜反流的發(fā)生率更高。盡管該研究表明兩種瓣膜在手術過程及短期療效上有差異，但是中期及長期治療效果的比較結(jié)果尚不明確。另一方面，CHOICE研究還缺乏足夠的病例數(shù)及核心醫(yī)療機構(gòu)給出的超聲心動圖結(jié)果。隨著不同瓣膜的出現(xiàn)，心臟病醫(yī)師將根據(jù)病情個體化地選擇最符合患者解剖結(jié)構(gòu)的瓣膜。例如，嚴重動脈鈣化、動脈迂曲變異、主動脈-左室流出道角度異常等情況采用SEV瓣膜更易感染，并且瓣膜反流的發(fā)生率更高，此時，采用BEV瓣膜是更加合適的[10,11]。相反，如果冠脈口特別低，那么采用SEV瓣膜比BEV瓣膜更加合適[12]。另外，在選擇瓣膜型號的時候也要考慮術者的因素，因為術者是手術是否能最終成功的關鍵因素之一。在開展TAVR的中心，術者應該對于兩種瓣膜裝置技術都能熟練掌握。

2 入路途徑

TAVR手術途徑主要有3種：(1)經(jīng)股靜脈順向入路，即經(jīng)股靜脈穿刺進入右心房，穿過房間隔到達左心房，通過二尖瓣進入左心室，最終到達主動脈。由于該方法需穿破房間隔，可引起心包填塞及房間隔缺損，有損傷二尖瓣造成嚴重二尖瓣反流等風險，目前已很少使用[13]。(2)經(jīng)股動脈逆向入路，即經(jīng)股動脈穿刺逆行進入降主動脈，再通過主動脈弓到達升主動脈以及主動脈瓣、左心室[14]。該方法進行速度快及技術容易掌握，可操作性強，能有效避免房間隔和二尖瓣的損傷，在臨床上經(jīng)常使用。(3)經(jīng)心尖途徑入路，即行肋間穿刺，從左心室頂點進入，到達主動脈瓣[15]。該手術途徑更加直接，避免損傷外周血管，減少斑塊破裂、栓塞等并發(fā)癥，但可造成心室重塑、左心室室壁瘤、心包并發(fā)癥和氣胸等。此外，隨著技術更新，股動脈嚴重迂曲患者，有研究報道可直接在升主動脈、頸動脈或者鎖骨下動脈行套管插入術逆行路入[16-19]。

3 手術條件

TAVR應在能夠滿足心導管介入室及手術室要求的場所進行。它包括高分辨率的影像設備，心導管手術室必須的血流動力學監(jiān)測系統(tǒng)，外科手術的必備基礎設施，比如心肺分流設備、機械通氣設備等。在美國，多學科的團隊由心臟介入醫(yī)生、心血管外科醫(yī)生、循環(huán)麻醉醫(yī)生、灌注學醫(yī)生以及各種輔助醫(yī)務人員組成。TAVR術中心外科手術醫(yī)生的配備是必需的，特別是在一些罕見但是致命的并發(fā)癥(比如心室穿孔、動脈破裂、冠狀動脈急性阻塞、急性二尖瓣關閉不全以及設備障礙等)發(fā)生時顯得尤為重要。TEEDyna、CT C-arm、 C-THV、HeartNavigator&ValveAssist等先進設備的出現(xiàn)使血管結(jié)構(gòu)的實時三維成像成為可能，從而能更好的評估動脈管徑等解剖結(jié)構(gòu)[20]。由于TAVR在很多方面都是各個領域的新生應用，出現(xiàn)相應的手術風險也相對較高，因而這些應對緊急狀況的各種設備成為手術實施的重要保障。隨著TAVR術經(jīng)驗的積累，有一些中心的標準心導管介入室在沒有對患者進行全身麻醉及經(jīng)食管內(nèi)超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)的指導也可以開展經(jīng)股動脈TAVR[21]。最近有文獻[22]報道使用“最簡單的方法”(局部麻醉、鎮(zhèn)靜、完全的經(jīng)皮路入途徑、以及經(jīng)胸壁超聲心動圖)即可安全有效地進行手術。這種“最簡單的方法”能夠減少資源使用，降低醫(yī)療成本，進而可能促進經(jīng)股動脈-TAVR的發(fā)展。

4 適應證

為了更加準確的評估手術風險，判斷適合患者的手術方式，AAC/AHA于2014年對STS評分做了改進，使手術風險評估更加精確[23]。目前，TAVR主要適應證為：(1)瓣口面積< 1 cm2的伴隨癥狀的CAS；(2)歐洲心臟手術風險評分(EuroSCORE)≥20 %或美國胸外科學會危險(STS)評分≥10 %；(3)解剖上適合TAVR(主要為主動脈瓣環(huán)內(nèi)徑、外周動脈內(nèi)徑在合適的范圍內(nèi))。以往，由于二葉式CAS瓣膜鈣化嚴重、瓣環(huán)呈橢圓形，TAVR術后易出現(xiàn)人工瓣膜變形、返流及移位等并發(fā)癥，其在解剖學上認為是TAVR的相對禁忌證，現(xiàn)亦有研究報道了這種解剖結(jié)構(gòu)在TAVR技術上的可行性。一項綜述顯示二葉瓣膜的TAVR術30 d死亡率是8.6%。大量瓣周瘺(paravalvular aortic regurgitation，PAR)的發(fā)生率(保守)為31%，明顯高于PARTNER試驗的相關報道[24]。在某些研究中發(fā)現(xiàn)，TAVR在少量經(jīng)挑選過的動脈瓣反流病例中也是可行并且有效的[25]。除了以上指征，有研究證明TAVR在外科生物瓣膜置換術失敗后仍然是可行的。而且應用小于21 mm的生物瓣膜的嚴重主動脈瓣狹窄的患者與主動脈瓣反流相比生存率更低[26]。

5 并發(fā)癥

TAVR在降低嚴重主動脈瓣狹窄患者死亡率及改善生活質(zhì)量等方面取得了很大的成功，但仍有以下常見并發(fā)癥阻礙此項技術的推廣應用，成為亟待解決的關鍵技術問題。

5.1 傳導阻滯 TAVR術后，新發(fā)生的傳導紊亂，特別是新出現(xiàn)的左束支傳導阻滯發(fā)生率較高。CHOICE研究顯示BEV傳導阻滯發(fā)生率為7%～18%，SEV為30%～83%。其發(fā)生機制可能為瓣膜支架對房室結(jié)及希氏束壓迫導致其炎性水腫所致。SEV瓣膜移植與BEV瓣膜移植相比，在TAVR術后需要裝置永久起搏器的幾率更高。研究表明，瓣膜嵌入過深，瓣膜支架的型號偏大，且術中大量使用置入后球囊擴張，均可能是SEV組中傳導紊亂發(fā)生率高于BEV組的原因[9]。因此，選擇合適大小的瓣膜，術中預先置入臨時起搏器，減少反復高張力的球囊后擴張和導絲等造成的機械性損傷等有助于減少傳導阻滯的發(fā)生。

5.2 瓣周病 絕大多數(shù)患者在TAVR術后都會出現(xiàn)不同程度的瓣周瘺，但反流程度多較輕，而且維持相對穩(wěn)定的狀態(tài)，極少有惡化的情況[27]，嚴重反流(≥++) 是TAVR 術后患者短期和長期病死率的獨立預測因素[28]。PARTNER試驗(隊列A)表明與沒有PAR或者僅僅是微量的PAR相比，即使是輕度的瓣周瘺也會增高1年及2年的患者病死率[29]。引起明顯瓣周瘺的常見原因有以下幾點：第一，置入的瓣膜支架尺寸過??；第二，瓣膜支架置入位置相對動脈管腔不合適(過高或者過低)；第三，瓣膜支架(特別是SEV瓣膜)適當?shù)姆胖梦恢门c主動脈-左室流出道角度有關。此外，CHOICE研究發(fā)現(xiàn)SEV瓣膜置入比BEV瓣膜置入瓣周瘺的發(fā)生率更高[9]。瓣周瘺根據(jù)發(fā)生機制不同而采取不同的治療方式。如果是支架擴張不良或尺寸偏小可以通過置入后球囊擴張來減小殘余主動脈瓣反流的機率。如果支架置入位置過低，可以嘗試圈套器。而在瓣膜支架位置過高或者過低等特殊情況下，可以采用“瓣膜嵌套瓣膜”的置入方式。

5.3 局部血管并發(fā)癥 在行TAVR手術時，局部血管的并發(fā)癥也是常見并發(fā)癥，特別常見于經(jīng)股動脈路入者。在手術過程中，導絲、導管可能會造成血管穿孔、破裂及動脈夾層等風險。一項經(jīng)股動脈TAVR術后研究報道，血管并發(fā)癥達到了32%[30]。由于18-F鞘管的采用，該并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低[31]。另外，術前仔細檢查患者穿刺部位和路徑血管的解剖結(jié)構(gòu)，在股動脈條件不允許的情況下可考慮其他入路路徑。主要血管并發(fā)癥的發(fā)生被證明是短期死亡率的一個獨立預測因子。使用多排螺旋CT(multiple detector spiral computed tomography，MDCT)或者血管造影術精確評價髂骨動脈或者其他路入動脈情況是避免這些主要血管事件發(fā)生的重要方法[32]。

5.4 腦血管意外 盡管近幾年的卒中發(fā)生率有所下降，但卒中仍然是TAVR術后患病率和死亡率的主要原因。腦卒中發(fā)生率在TAVR術后通常<10%[33]，瓣膜置入時主動脈弓及主動脈根部的操作被證明是手術及手術后即刻發(fā)生卒中的重要機制。Tay等[34]研究了253例行TAVR的患者，大部分患者腦血管事件發(fā)生在術后24 h內(nèi)。PARTNER試驗隊列A中，58%卒中發(fā)生48 h內(nèi)，75%發(fā)生在5 d內(nèi)[6]。但隨著一些新設備的開發(fā)和技術的進步，減小瓣膜輸送系統(tǒng)尺寸，新型介入器械和遠端過濾栓子裝置的研發(fā)，術后腦栓塞的發(fā)病率也在不斷降低，一種叫SMT 血栓導流裝置可以作為在主動脈弓的濾器，從而減少血栓進入腦部[35]。盡管最初推測BEV與SEV瓣膜在卒中風險的發(fā)生率上會有差別，但是最近發(fā)表的一項薈萃分析顯示尚不能證明BEV及SEV瓣膜在術后30 d卒中的發(fā)生率上有差別。同樣，尚無證據(jù)表明不同路入途徑卒中的發(fā)生風險有差別[36]。一項前瞻性的研究表明新發(fā)房顫在TAVR術后48 h內(nèi)可達31.9%[37]，盡管對患者死亡率沒有顯著影響，但腦卒中的風險明顯增加。

5.5 腎功能損傷 TAVR 術后腎功能受損發(fā)生率較高。腎功能損傷與術后病死率增高亦相關[38]。導致TAVR 術后腎損傷發(fā)生率增加原因包括：主動脈瓣嚴重狹窄患者腎灌注量不足，或既往有糖尿病、高血壓病及慢性腎臟疾病等病史，及術后輸血等[39]。目前，有效降低腎功能損傷發(fā)生風險主要通過減少對比劑用量，術前術后適當水化治療，維持相對正常血壓，避免使用尺寸較大的導管在動脈粥樣硬化的管腔內(nèi)產(chǎn)生膽固醇結(jié)晶所致的微栓塞，以及研發(fā)更加精細、微小的瓣膜輸送系統(tǒng)及防栓脫落裝置。

6 臨床療效

數(shù)個多中心的注冊研究和隨機試驗已經(jīng)證明TAVR在提高主動脈瓣狹窄患者的生存率以及功能恢復上的安全性和有效性。有研究報道，TAVR 可以提高癥狀性主動脈瓣狹窄患者6 min 步行距離，改善患者術后生活質(zhì)量，降低主動脈瓣跨瓣壓差[40]。PARTNER 研究結(jié)果同樣表明TAVR術后3年癥狀改善明顯優(yōu)于標準治療者。TAVR術后1年病死率及再住院發(fā)生率均明顯低于同時期標準治療組[41]。

7 面臨挑戰(zhàn)

盡管TAVR技術發(fā)展至今已經(jīng)取得了令人鼓舞的成果及肯定，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。為進一步支持TAVR技術應用于患者的長期臨床療效，尚需完成更長時間的隨訪資料及有力的循證醫(yī)學研究。關于人工生物瓣膜的耐久性，目前，僅有中短期的評估，尚不能完全消除對于此瓣膜長期使用的安全性顧慮。此外，TAVR治療費用十分昂貴， TAVR瓣膜支架產(chǎn)品仍需進口，無疑更進一步增加了醫(yī)療負擔并降低了患者接受該項治療的意愿。因此，在國內(nèi)廣泛應用推廣TAVR技術仍有很長的一段路要走。

8 發(fā)展前景

目前，TAVR治療高風險主動脈瓣狹窄患者已經(jīng)逐漸推廣，越來越多的證據(jù)奠定了TAVR廣泛應用的基礎。同時，我們也期待著能逐步開展更加深入、更長隨訪、更大規(guī)模的臨床研究，使得TAVR技術適應證得以擴增，在全球范圍內(nèi)贏得更多的認可。隨著介入裝置的微型化，高生物相容性材料的誕生，不同影像技術(CT、血管造影、TEE等)的融合顯像，以及操作者臨床介入治療經(jīng)驗的日益積累，我們堅信，TAVR 技術將會有更廣闊的應用前景，必將惠及更多的AS患者。

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(2015-01-21收稿 2015-02-19修回)

(責任編輯 張 楠)

李 屹，碩士，主治醫(yī)師，E-mail:lee622@sina.com

100039 北京，武警總醫(yī)院心內(nèi)科

劉惠亮，E-mail:LHL518@sina.vip.com

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