任艷麗，王鑫，谷鴻喜，商慶龍

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)微生物學(xué)教研室，哈爾濱 150081

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病毒與乳腺癌發(fā)生相關(guān)性的研究進(jìn)展

任艷麗，王鑫，谷鴻喜，商慶龍

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)微生物學(xué)教研室，哈爾濱 150081

摘要：乳腺癌是全球發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤。近年來，病毒感染與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性研究受到關(guān)注。人乳頭瘤病毒和Epstein-Barr病毒等多種病毒均在乳腺癌組織中被檢出，相關(guān)機(jī)制研究也支持病毒感染與乳腺癌發(fā)生相關(guān)這一觀點(diǎn)。但目前流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)差異較大，對(duì)兩者相關(guān)性的認(rèn)識(shí)存在較大爭(zhēng)議。本文總結(jié)了相關(guān)研究的進(jìn)展，并分析了目前研究中存在的主要瓶頸問題。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；人乳頭瘤病毒；Epstein-Barr病毒

乳腺癌(breast cancer)是發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤。2011年全球乳腺癌病例占全部癌癥病例的23%，病死例數(shù)占9.6%。全球每年新增病例120萬。我國乳腺癌發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)，每年新增病例占全球新增病例的12.2%[1]。本文就乳腺癌與病毒感染之間的相關(guān)性綜述如下。

1乳腺癌的病因

目前，乳腺癌的發(fā)病原因尚不清楚。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)的一些高危因素，如月經(jīng)初潮年齡、絕經(jīng)年齡、乳腺癌家族史、吸煙、首次妊娠年齡、生育次數(shù)、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、維生素D等[1]。一些病毒如人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)和Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus，EBV)等在乳腺癌組織中被檢出，認(rèn)為可能與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。不同研究中病毒檢出率的差異較大，尤其是HPV。病毒感染是否是乳腺癌發(fā)生的原因目前仍存在爭(zhēng)論。乳腺癌相關(guān)病毒包括HPV[2]、EBV[3-5]、人皰疹病毒8型(human herpes virus 8，HHV-8)、單純皰疹病毒1型(herpes simplex virus 1，HSV-1)、HSV-2、小鼠乳腺腫瘤病毒(mouse mammary tumor virus，MMTV)、人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)[6,7]、腺病毒2型(adeno-associated virus type 2，AAD2)、牛白血病病毒(bovine leukemia virus，BLV)等。

2乳腺癌相關(guān)病毒

2.1　HPV與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性研究

2.1.1流行病學(xué)支持證據(jù)HPV是乳頭瘤病毒科乳頭瘤病毒屬的DNA病毒。高危型HPV包括16、18、31、33等型，能引起宮頸癌、肛門生殖器癌等惡性腫瘤。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，乳腺癌的發(fā)生與病毒感染之間可能存在聯(lián)系[8]。Sim?es等發(fā)現(xiàn)，約23%的人乳腺癌組織中可檢出高危型HPV，尤其是16、18和33型[9]。Wang等發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中HPV檢出率為23.0%(95%CI為21.2%～24.8%)，其中歐洲地區(qū)為13.4%(95%CI為10.2%～16%)，北美和澳大利亞地區(qū)為42.9%(95%CI為36.4%～49.4%)。該研究中，HPV陽性女性患乳腺癌的概率是HPV陰性女性的5.9倍[2]。

2.1.2相關(guān)機(jī)制研究研究表明，HPV的E6和E7蛋白在癌組織中持續(xù)表達(dá)，使p53和pRb失活，參與宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化，與其致癌作用密切相關(guān)[10,11]。Lawson等發(fā)現(xiàn)，在多數(shù)侵襲性乳腺癌中可檢出HPV16的E6和E7蛋白，且與正常乳腺組織有明顯區(qū)別，在乳腺癌組織中還存在中空細(xì)胞(這種中空細(xì)胞被認(rèn)為是HPV相關(guān)宮頸癌的組織學(xué)標(biāo)記，48%的病變者會(huì)進(jìn)展為宮頸上皮內(nèi)瘤變)。因此，研究者認(rèn)為乳腺癌也可能是由HPV引起的[12]。Manzouri等發(fā)現(xiàn)，HPV和MMTV有一激素應(yīng)答過程，可促進(jìn)病毒復(fù)制[13]。這與乳腺癌與激素相關(guān)這一現(xiàn)象相符，也支持這2種病毒與乳腺癌相關(guān)。

2.1.3流行病學(xué)反對(duì)數(shù)據(jù)目前，對(duì)乳腺癌與HPV相關(guān)性的認(rèn)識(shí)存在較大分歧，主要表現(xiàn)在各研究所得數(shù)據(jù)存在差異，如有的研究在良性和惡性乳腺組織中均檢測(cè)到病毒核酸，而有的研究沒有檢到任何型別的HPV。Manzouri等在18.2%的惡性病變標(biāo)本和13.7%的良性病變標(biāo)本中檢出HPV DNA，其中70%和43%為高危型HPV陽性；惡性標(biāo)本中檢出率最高的是高危型HPV16和低危型HPV11，良性標(biāo)本中檢出率最高的是高危型HPV31和低危型HPV43。由于在良性和惡性乳腺腫瘤中均檢出HPV，故研究者認(rèn)為其在乳腺癌中的作用仍不明確[14]。Joshi等在乳腺癌組織和正常乳腺組織中均檢出HPV，但數(shù)據(jù)差異較大[14]。

2.2　EBV與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性研究

2.2.1流行病學(xué)支持證據(jù)全球有近90%的人感染EBV[15,16]。EBV是親B細(xì)胞病毒，與淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞起源的腫瘤有關(guān)，如Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌等。有數(shù)據(jù)支持EBV與乳腺癌相關(guān)，并認(rèn)為其在乳腺癌早期起重要作用，增加了乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17-19]。在乳腺癌的病毒學(xué)研究中，EBV是最早被檢出的病毒。Huo等發(fā)現(xiàn)，29.32%的乳腺癌患者存在EBV感染，其中亞洲來源標(biāo)本檢出率為35.25%，美國來源標(biāo)本檢出率為18.72%[17]。Yahia等在55.5%的乳腺癌組織和23%的對(duì)照組織中檢出EBV DNA[15]。Joshi等用原位雜交法在55%的乳腺癌組織中檢測(cè)到EBV核抗原1(EBV nuclear antigen 1，EBNA-1)的表達(dá)，而對(duì)照組織中未檢出；采用IgG抗體檢測(cè)，則病例組和對(duì)照組檢出率分別為90.9%和81.8%[20]，這一差異也支持EBV感染與乳腺癌發(fā)病可能相關(guān)。

2.2.2相關(guān)機(jī)制研究He等發(fā)現(xiàn)，EBV衣殼抗原(viral capsid antigen，VCA)和EBNA-1的IgA水平與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在白細(xì)胞介素10(interleukin 10，IL-10)CC基因型的女性中，EBNA-1 IgA血清學(xué)陽性女性患病風(fēng)險(xiǎn)比陰性女性高。因此，研究者認(rèn)為EBV可能促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生[21]。EBV等整合到宿主細(xì)胞基因組可能引起宿主細(xì)胞基因和表達(dá)產(chǎn)物的改變。Yahia等發(fā)現(xiàn)，EBV DNA陽性乳腺癌組織中腫瘤抑制基因——乳腺癌易感基因1(breast cancer 1，early onset，BRCA1)、BRCA2和p14都出現(xiàn)沉默現(xiàn)象[15]。

2.2.3流行病學(xué)反對(duì)數(shù)據(jù)部分相關(guān)研究數(shù)據(jù)不支持乳腺癌與EBV的相關(guān)性。Kadivar等檢測(cè)伊朗100份女性乳腺癌樣本和42份對(duì)照標(biāo)本時(shí)均未檢出EBV DNA，用免疫組化(immunohistochemistry, IHC)方法未檢測(cè)出EBNA-2和病毒潛伏膜蛋白1(latent membrane protein 1，LMP-1)。因此，研究者認(rèn)為EBV與乳腺癌的相關(guān)性不大[22]。另外，由于EBV是潛伏在B細(xì)胞中的病毒，人體感染后大多呈隱性感染，故乳腺癌組織中的病毒也可能來自血液細(xì)胞。如Perkins等在46%的乳腺癌組織中檢出EBV；而在這些陽性標(biāo)本中，64%在外周血中也檢測(cè)到EBV。由于在癌組織中EBV檢測(cè)水平較低，故無法支持EBV與乳腺癌的相關(guān)性[23]。Kalkan等在23%的癌組織和35%的對(duì)照組織中均檢出EBV DNA，且良性與惡性組織中EBV檢出水平差別不大，故不支持EBV與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性[24]。

2.3　MMTV與乳腺癌的相關(guān)性研究

2.3.1流行病學(xué)支持證據(jù)MMTV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，能引起小鼠乳腺癌[25]。1971年，Moore等發(fā)現(xiàn)60%乳腺癌患者乳汁中存在MMTV樣B型顆粒[26]。Mok等在70%乳腺癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)MMTV樣基因序列[25]，但這些序列在人類乳腺癌中起什么作用仍未確定。乳腺癌患者中MMTV樣基因序列的檢出率為30%～50%。Melana等分析數(shù)據(jù)顯示，1/3的人類乳腺癌研究中檢測(cè)出MMTV樣基因序列[27]；2014年的數(shù)據(jù)分析也表明，MMTV感染可提高乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)[28]。

2.3.2流行病學(xué)反對(duì)數(shù)據(jù)對(duì)MMTV與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性存在爭(zhēng)議。首先，病毒僅在聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，技術(shù)本身可能存在局限性；其次，MMTV感染水平低，主要存在于淋巴細(xì)胞中，在血清中很難檢出[26]；另外，各地病毒檢出率差異性也很大，在日本、中國、越南及約40%西方國家的乳腺癌標(biāo)本中很少檢出，歐洲和北美洲很多實(shí)驗(yàn)室結(jié)果為陰性[26]。

2.4　HSV-1、HSV-2、HCMV和HHV-8與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性研究

有關(guān)HSV-1、HSV-2、HCMV、HHV-8與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性研究較少，也未形成定論。El-Shinawi等發(fā)現(xiàn)，HCMV感染可增加炎性乳腺癌患者的核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)/p65通路[29]。Tsai等發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中HSV-1的檢出率為12.9%，但未檢測(cè)到HSV-2；HHV-8的檢出率為43.8%[30]。還發(fā)現(xiàn)HSV-1、HHV-8、EBV、HCMV、HPV均與乳腺癌預(yù)后和生存率有關(guān)[31]。

3病毒檢測(cè)方法的進(jìn)展

目前，病毒檢測(cè)方法包括抗體檢測(cè)、原位雜交(insituhybridization，ISH)、IHC、PCR、實(shí)時(shí)PCR等。除直接檢測(cè)病毒基因外，還檢測(cè)病毒產(chǎn)物，如抗體檢測(cè)，其缺點(diǎn)是易受患者免疫力水平的影響，免疫力差異可直接影響抗體產(chǎn)生。ISH以探針直接探測(cè)靶序列分布狀況而顯示病毒位置，但靈敏度低；IHC靈敏度低；普通PCR和套式PCR靈敏度高；實(shí)時(shí) PCR靈敏度高，特異度強(qiáng)，且不需進(jìn)行PCR產(chǎn)物分離。一般情況下，采用PCR、套式PCR和實(shí)時(shí)PCR以提高靈敏度和檢出率[14]。

近年來，PCR技術(shù)得到了很大發(fā)展，如實(shí)時(shí) PCR、原位PCR、套式PCR、半套式PCR、反轉(zhuǎn)錄PCR等。原位PCR結(jié)合了普通PCR與原位雜交的優(yōu)點(diǎn)，可進(jìn)行核酸檢測(cè)和細(xì)胞定位，但敏感度低。套式PCR則通過運(yùn)用2對(duì)引物，增加了擴(kuò)增的特異度，但污染的可能性增加。為了提高實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信度，多采用多種技術(shù)聯(lián)合檢測(cè)的方式，對(duì)樣本進(jìn)行多方位的檢測(cè)，如IHC與PCR聯(lián)用，可減少單一方法檢測(cè)時(shí)假陽性或假陰性發(fā)生的可能性[13,32]。Heng等用普通PCR與原位PCR聯(lián)合檢測(cè)，彌補(bǔ)了敏感度低和核酸污染的問題[33]。PCR、IHC和ISH是目前用于檢測(cè)病毒最常見的方法。

4目前研究的障礙和瓶頸

目前，雖然有較多流行病學(xué)數(shù)據(jù)和機(jī)制研究支持病毒與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性，但研究仍存在較大的問題，如流行病學(xué)數(shù)據(jù)之間差異較大，這成為研究的障礙和瓶頸。

4.1　流行病學(xué)數(shù)據(jù)的差異性

目前，各地區(qū)流行病學(xué)數(shù)據(jù)存在較大差異，如EBV檢出率為0%～100%，高危型HPV的檢出率為0%～86%，且各地區(qū)檢測(cè)出的HPV型別差異較大[14]。這些差異無法滿足研究可重復(fù)性的要求。從其他方面進(jìn)行論證的研究還很少，大多無法提供有力的證據(jù)。

4.2　研究數(shù)據(jù)差異的原因分析

各實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果受多種因素影響，包括研究方法、地區(qū)、樣本等。如果地區(qū)差異存在，世界各地的病毒感染率應(yīng)與該地區(qū)的乳腺癌發(fā)病率成正比，但各地區(qū)的研究數(shù)據(jù)并不支持這一假設(shè)[14]。因此，目前主要問題還是研究方法和數(shù)據(jù)的可靠性。方法學(xué)引起的數(shù)據(jù)差異，分析有以下幾方面的原因。

4.2.1假陽性的存在采用PCR，特別是套式PCR檢測(cè)病毒DNA時(shí)，由于拷貝數(shù)較大，操作過程更復(fù)雜，污染的可能性增加。用PCR檢測(cè)的核酸無法確認(rèn)其細(xì)胞來源，故檢測(cè)陽性的乳腺癌組織中病毒核酸也有可能來自血液細(xì)胞或淋巴細(xì)胞，尤其EBV是親B細(xì)胞病毒。因此，在乳腺組織中檢測(cè)到EBV時(shí)，其原始感染灶可能并非乳腺。盡管可用原位PCR進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)病毒核酸檢測(cè)，但仍不可靠。用PCR和原位PCR檢測(cè)同一樣本，PCR檢測(cè)率普遍比原位PCR高，其弊病是敏感度下降。

4.2.2假陰性的存在在將組織DNA提取用于PCR的過程中，多種因素可導(dǎo)致假陰性的形成，包括提取產(chǎn)物不純或提取量太少、DNA酶污染、試劑殘留、PCR引物和雜交探針的靈敏度或特異度不高、各地區(qū)流行株序列差異所致的引物效率差異等。標(biāo)本處理方法也可導(dǎo)致假陰性結(jié)果產(chǎn)生，如石蠟包埋組織中病毒檢出率較新鮮組織低，可能是石蠟標(biāo)本處理后核酸發(fā)生降解；標(biāo)本反復(fù)凍融導(dǎo)致核酸降解。

4.3　突破瓶頸的可能方法

有研究指出，如果確認(rèn)病毒與乳腺癌的相關(guān)性，需符合以下幾個(gè)方面：①病毒在乳腺癌中的檢出率應(yīng)高于正常組織；②病毒感染應(yīng)先于癌癥發(fā)生；③病毒與乳腺癌的相關(guān)性應(yīng)在大多數(shù)研究中具有可重復(fù)性；④乳腺癌高發(fā)區(qū)的病毒感染率也應(yīng)較高；⑤乳腺癌發(fā)生應(yīng)與病毒感染程度存在劑量效應(yīng)；⑥病毒能感染人類乳腺上皮組織，且能改變?nèi)橄偕掀ぜ?xì)胞，同時(shí)在動(dòng)物模型中能引起腫瘤；⑦預(yù)防病毒感染可減少乳腺癌的發(fā)生[14]。

未來研究首先要探索解決的是方法學(xué)問題。目前，流行病學(xué)檢測(cè)數(shù)據(jù)之間的差異較大，因此迫切需要建立切實(shí)可行的統(tǒng)一檢測(cè)方法，為乳腺癌的病毒感染學(xué)說提供有力的數(shù)據(jù)證明。除在癌組織中尋找病毒存在外，還可從不同癌組織中的病毒載量差異、各地區(qū)流行株的序列差異、病毒標(biāo)記的差異及癌組織與正常組織的差異等方面著手，尋找病毒致癌作用的證據(jù)。另外，機(jī)制研究和動(dòng)物模型研究也可增加相關(guān)證據(jù)的支持。

5結(jié)語

本文僅就病毒與乳腺癌相關(guān)性的理論研究進(jìn)展及相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了總結(jié)。病毒感染與乳腺癌的發(fā)生有一定的相關(guān)性，這一觀點(diǎn)有機(jī)制研究和部分流行病學(xué)數(shù)據(jù)支持，但受到部分流行病學(xué)數(shù)據(jù)反對(duì)。目前，這一現(xiàn)狀仍沒有實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，研究進(jìn)展仍以不同地區(qū)的數(shù)據(jù)更新為主。方法學(xué)問題的解決可能是未來突破研究瓶頸的關(guān)鍵點(diǎn)之一。明確病毒感染與乳腺癌發(fā)生的相關(guān)性，將為乳腺癌防治提供理論突破，具有重大的理論和社會(huì)意義。

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·綜述·

Corresponding author. SHANG Qing-Long, E-mail: shangqingl@163.com

Current research progress on viral impacts for breast cancer

REN Yan-Li，WANG Xin，GU Hong-Xi，SHANG Qing-Long

Department of Microbiology, Harbin Medical University， Harbin 150081， China

Abstract:Breast cancer is the most common malignant carcinomas for females in the world. Recently, potential viral factors for breast cancer have been emphasized, as human papillomavirus, Epstein-Barr virus and the others were detected in breast carcinomas. There is no clear conclusion for the relationship between viruses and breast carcinogenesis for discrepancy among the data reported from different studies. The main obstacles and bottleneck of studies are analyzed in this review.

Key words:Breast carcinoma；Human papillomavirus；Epstein-Barr virus

收稿日期：(2014-12-31)

通信作者：商慶龍

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81000726)