趙仲艷，何祥英，吳嬋姬，文國強，黃仕雄

(海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南?？?70311)

GRK5功能缺失與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究進展

趙仲艷，何祥英，吳嬋姬，文國強，黃仕雄

(海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南?？?70311)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的發(fā)病機制涉及到很多方面，新近研究表明G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常在AD的發(fā)病中起著重要作用。AD患者腦中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性明顯增強，且信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷的位點出現(xiàn)在“受體-G蛋白界面”，研究表明G蛋白耦聯(lián)受體激酶(GRKs)功能缺陷，主要是GRK5，與AD的發(fā)生聯(lián)系密切。

GRK5；功能缺失；阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種起病隱襲的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙，是老年期癡呆最常見的類型。AD的病理學(xué)特征主要包括細胞外β-淀粉樣斑塊(老年斑)、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元和神經(jīng)突觸異常丟失等[1]。隨著社會老齡化現(xiàn)象日益嚴重，AD的患病率逐年增高，現(xiàn)已成為導(dǎo)致老年人死亡的第四位主要原因。雖然對AD的研究已有100多年的歷史，并且提出多種發(fā)病機制，但至今其病因仍未明確，因此對該病目前仍無有效的治療措施。而與此同時，這個特殊患者群體的治療費用也因治療措施的昂貴而不成比例的增加，因此充分理解AD發(fā)病機制對提高其預(yù)防治療水平是非常迫切的。新近的研究表明G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常在AD的發(fā)病中起著重要作用。研究者們指出AD信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷的位點出現(xiàn)在“受體—G蛋白界面”，即G蛋白耦聯(lián)受體激酶(G protein-coupled receptor kinases，GRKs)主要的作用位點，其中以GRK5(G protein-coupled receptor kinases-5，GRK5)與AD發(fā)病的關(guān)系最為密切。本文將詳細的闡述GRK5功能缺失與AD之間的相關(guān)性。

1 GRKs簡介

1.1 GRKs的種類、結(jié)構(gòu)及分布GRKs屬于絲/酪氨酸蛋白激酶家族，主要功能是對G蛋白耦聯(lián)受體(G Protein-coupled receptors，GPCRs)進行磷酸化，抑制受體及下游信號的持續(xù)激活，介導(dǎo)GPCR的脫敏反應(yīng)[2]，在多個生理系統(tǒng)中都發(fā)揮著廣泛而多樣的調(diào)節(jié)作用，介導(dǎo)多種生理功能、病理過程及藥物作用。GRKs家族迄今已發(fā)現(xiàn)7種亞型，按發(fā)現(xiàn)時間順序分別命名為GRK1～GRK7。而根據(jù)序列同源性及活性調(diào)控作用機制相似性它們又可分為3個亞家族：視紫紅質(zhì)激酶亞家族(GRK1和GRK7)、β腎上腺素受體激酶亞家族(GRK2和GRK3)、GRK4亞家族(GRK4、GRK5和GRK6)。不同家族成員的分布、底物各有特異性，調(diào)節(jié)方式也不完全相同，所表現(xiàn)出的生理功能也有所差異。視紫紅質(zhì)激酶亞家族主要分布在視網(wǎng)膜，β腎上腺素受體激酶亞家族廣泛分布在心、腦、肺、腎、骨骼肌等組織[3]，GRK4亞家族中的GRK4僅在睪丸高水平表達[4]，GRK5、GRK6則在全身各組織均有表達，作用底物廣泛。不同的GRKs異構(gòu)體具有各自相應(yīng)的選擇性底物：如GRK2基因敲除(GRK2KO)小鼠可以選擇性的減低對腎上腺素能受體的去敏感化，GRK6KO小鼠顯示出對多巴胺能超敏性[5]，易發(fā)生自身免疫性疾病[6]；而GRK5KO小鼠則表現(xiàn)出對乙酰膽堿能受體去敏感化功能的減弱[7]。盡管如此，所有的GRKs成員都擁有一類似的結(jié)構(gòu)組成：一個位于細胞外N-末端由約185個氨基酸殘基組成的弱保守區(qū)，一個由263～265個氨基酸殘基組成的蛋白激酶催化區(qū)，和一個細胞內(nèi)由100～230個氨基酸殘基組成的C-末端區(qū)。

1.2 GRKs的功能GRKs的主要功能是使活化的GPCRs脫敏化，這個負性調(diào)節(jié)過程包括：活化受體的磷酸化、受體-G蛋白結(jié)合的解耦聯(lián)化及啟動受體的內(nèi)在化。GRKs磷酸化激活狀態(tài)下的GPCRs，受體磷酸化后與抑制蛋白(Arrestin)結(jié)合，使受體與G蛋白脫耦聯(lián)，引起受體脫敏。受體與抑制蛋白結(jié)合后參與網(wǎng)格蛋白(Clthrin)磷酸化的受體重新敏感化，并將其運回細胞膜再次利用[2，8]。因此，位于G蛋白-受體界面的GRKs的主要功能就是使激活狀態(tài)下的GPCRs發(fā)生脫敏，調(diào)節(jié)多種信號轉(zhuǎn)達過程。

1.3 GRKs GPCRs在受體去敏感化中的作用GPCRs是一個大家族，包括M型乙酰膽堿受體、腎上腺素受體、血管緊張素Ⅱ受體等等。GPCRs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)對正常腦功能的維持具有極其重要的作用，它們與相應(yīng)的受體激動劑結(jié)合后，通過與細胞膜內(nèi)側(cè)的G蛋白耦聯(lián)，由G蛋白將信號傳遞至細胞內(nèi)，繼而產(chǎn)生一定的效應(yīng)從而對細胞發(fā)揮作用。激動劑持續(xù)作用于GPCRs時，GPCRs對激動劑的敏感性往往會下降，導(dǎo)致激動劑的效應(yīng)性降低，稱為去敏反應(yīng)[2，9]。研究認為GPCRs的磷酸化、調(diào)節(jié)蛋白β-arrestin與磷酸化的受體的結(jié)合而導(dǎo)致受體的內(nèi)吞以及受體的下調(diào)等都是GPCRs減敏的主要機制[9]。目前認為GRKs和Arrestins兩大蛋白家族介導(dǎo)了這一快速的同源減敏：GRKs先結(jié)合并磷酸化被激動劑占領(lǐng)的GPCRs，GPCRs被磷酸化后與Arrestins蛋白結(jié)合，使其與G蛋白脫耦聯(lián)并發(fā)生內(nèi)吞，阻止GPCRs與G蛋白發(fā)生作用，造成GPCRs功能減退，進而調(diào)控細胞內(nèi)信號傳遞的級聯(lián)反應(yīng)。此外，如果GRKs功能出現(xiàn)異常，那么激活的GPCRs與它們對應(yīng)的G蛋白脫耦聯(lián)而啟動受體的內(nèi)在化勢必會出現(xiàn)障礙，從而引起下游信號分子的持續(xù)激活而出現(xiàn)過度反應(yīng)[2，9]。

1.4 GRK5作為GRKs家族中的一員，GRK5除具有GRK家族的共同特點外還有其自身的特殊點。GRK5由590個氨基酸殘基構(gòu)成，廣泛分布于全身多種器官，對多種GPCR具有選擇性的調(diào)節(jié)作用，在循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等系統(tǒng)生理功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用[4]。GRK5的mRNA在腦組織中也有廣泛表達。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，GRK5的mRNA適度表達于邊緣系統(tǒng)、扣帶皮質(zhì)、隔-海馬核、丘腦前核、海馬椎體齒狀回、中央松果體、藍斑和小腦皮質(zhì)，以側(cè)間隔處的表達水平最高[10]。GRK5多表達于神經(jīng)遞質(zhì)的分泌處，這說明GRK5在神經(jīng)系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用。根據(jù)GRK5的分布和功能研究確定出了它的結(jié)構(gòu)和功能域：N-末端磷脂酰環(huán)己六醇-4，5-二磷酸(PIP2)結(jié)合域、磷脂結(jié)合域、自體抑制結(jié)構(gòu)域、兩個鈣調(diào)蛋白(CaM)結(jié)合域以及DNA結(jié)合細胞核定位序列。PIP2結(jié)合域和磷脂結(jié)合域具有促進GRK5與膜結(jié)合的功能，這使GRK5能夠直接和磷脂層結(jié)合，這與GRK1、GRK4和GRK6通過與脂質(zhì)的共價修飾結(jié)合而與膜磷脂結(jié)合不同，屬于GRK5特有的性質(zhì)之一[11]。CaM結(jié)合區(qū)的存在使Ca2+/CaM與GRK5的CaM結(jié)合位點直接作用，促使了GRK5的核輸出作用[12]。GRK5除了可以介導(dǎo)多種GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)外，它還能夠結(jié)合并調(diào)節(jié)胞漿中多種非受體底物,有特殊的核定位信號序列，能發(fā)生細胞核—胞漿的穿梭，并可結(jié)合和影響轉(zhuǎn)錄因子[4]。由于GRK5參與了多種細胞信號系統(tǒng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此其可能與心臟病、高血壓病、藥物成癮性和帕金森病、阿爾茨海默病等疾病的發(fā)生有關(guān)。目前對GRK5的研究多集中在這些疾病中。

2 GRKs與AD的關(guān)系

神經(jīng)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)失衡是AD的一病理學(xué)特征。主要表現(xiàn)為：(1)增強某些蛋白激酶的活性和(或)降低某些蛋白磷酸化酶的活性將有助于神經(jīng)纖維變性[13]；(2)增加Aβ蛋白水解產(chǎn)生或降低Aβ蛋白的清除會使腦組織出現(xiàn)β-淀粉樣改變[14]；(3)過度激活神經(jīng)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞會導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)炎癥性損傷[15]。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的大腦信號傳導(dǎo)系統(tǒng)普遍處于功能極度活躍的狀態(tài)[16]，特別是各種GPCRs及其下游信號。更為具體的是，多位研究者指出信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷的位點出現(xiàn)在“受體-G蛋白界面”，即GRKs的主要作用位點[17]。Suo等[18]于2004年最早提出了GRKs功能紊亂與AD發(fā)病相關(guān)的理論。研究顯示功能性(膜上)GRK5缺陷與Aβ沉積及早期AD存在聯(lián)系，并發(fā)現(xiàn)閾下劑量Aβ可以誘導(dǎo)細胞膜上GRKs減低而胞漿內(nèi)GRKs聚積[19]。更有意義的是在早期AD轉(zhuǎn)基因動物和患者體內(nèi)均存在GRKs表達異常[18]。機理研究揭示GRKs功能缺陷引起的受體脫敏障礙可能為AD致病因素創(chuàng)造了一種易感環(huán)境[20]。所有這些都表明GRKs功能異常引起的GPCRs受體脫敏障礙在AD發(fā)病機制中具有重要潛在作用。

3 GRK5 功能缺失與AD的相關(guān)性

3.1 導(dǎo)致GRK5缺失的因素胞膜結(jié)合力和胞質(zhì)結(jié)合力之間的平衡調(diào)節(jié)決定了GRK5的亞細胞定位[21]，然而與AD或衰老有關(guān)的因素可以打破這一調(diào)節(jié)平衡導(dǎo)致膜GRK5的缺失。事實上，隨著年齡增長GRK5的總量是逐漸增多的，但與低齡小鼠相比，老齡化小鼠表現(xiàn)出嚴重的膜GRK5缺失，在AD中GRK5的缺失則更為嚴重，由此亦提示膜GRK5的缺乏與衰老中的基因變異可能有關(guān)。此外，研究已證實低劑量可溶性Aβ[18]、谷氨酸、同型半胱氨酸及氧化應(yīng)激等都可導(dǎo)致膜GRK5的缺失[22]。

3.2 GRK5功能缺失與AD的相關(guān)性

3.2.1 GRK5功能缺失會出現(xiàn)早期AD的病理學(xué)特征GRK5基因的缺失同早期AD的病理改變具有密切的聯(lián)系[18，20，23]：(1)在體外低劑量可溶性Aβ預(yù)處理后，胞膜上的GRK5迅速移至胞質(zhì)，使得GRKs的活性受到抑制，凝血酶信號通路中的GRCP受體不能及時脫敏，最終導(dǎo)致預(yù)處理后的細胞極度活躍。在轉(zhuǎn)基因鼠及AD患者死后尸解的腦內(nèi)同樣存在此種情況[18]。(2)GRK5KO小鼠的動物模型認知行為學(xué)測試研究發(fā)現(xiàn)，GRK5KO小鼠可以出現(xiàn)選擇性的工作記憶障礙，而其他方面的認知功能沒有受到損害，同時動物腦內(nèi)總的乙酰膽堿(Ach)水平下降。同時研究還發(fā)現(xiàn)在GRK5KO小鼠顯示年齡相關(guān)的海馬區(qū)神經(jīng)軸突的腫脹、缺失，嚴重時可以在部分小鼠中發(fā)現(xiàn)細胞外γ-淀粉樣纖維沉積，同時伴有軸突成分的變性。其腦內(nèi)典型的病理改變?yōu)樾∈蠛ｑR區(qū)內(nèi)不典型的神經(jīng)炎性斑塊(Neuritic plsques，NPs)的增加。高倍鏡下的研究顯示這種NPs為一種由異常磷酸化的Tau蛋白聚集的，伴有NFT陽性蛋白的包繞的早期的營養(yǎng)不良性的未成熟的炎性斑塊[23]。(3)具有人β-淀粉樣前體蛋白(β-APP)基因突變的小鼠中同時進行GRK5基因敲除(GRK5KO)后，可以發(fā)現(xiàn)軸突的缺失和輕微的膽堿能神經(jīng)元變性而導(dǎo)致的輕度認知功能障礙，而且當β-APP在GRK5KO小鼠中過表達時，具有這種雙重基因突變的小鼠腦內(nèi)炎癥改變明顯的加重[20]。

3.2.2 GRK5功能缺陷對機體損害具有一定的選擇性mAchR受體屬于GPCR受體家族，在持續(xù)的膽堿能刺激下膽堿能受體的去敏感化和復(fù)敏功能的正常是維持細胞內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的重要前提。目前已知5種mAChR亞型(M1、M2、M3、M4和M5受體)。在海馬區(qū)域中的M受體主要是M1、M2和M4，其中M1受體位于突觸后膜，M2/M4受體則位于突觸前膜。已有研究證明，AD動物模型腦內(nèi)突觸后M1受體的信號減弱，同時會增加Tau蛋白磷酸化水平，導(dǎo)致神經(jīng)纖維的變性，體外實驗已證實M1受體激動劑可以降低Tau蛋白的磷酸化；而且M1、M3和M5受體信號顯示具有抗凋亡作用[24]，而M2和M4受體則無類似作用。目前已公認海馬區(qū)內(nèi)Ach水平的減少可導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元中Tau蛋白磷酸化，加重神經(jīng)纖維的變性以及細胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)用毒蕈堿刺激GRK5KO小鼠可引起中樞和外周反應(yīng)，且這種反應(yīng)主要是由M2受體的功能受到調(diào)節(jié)所導(dǎo)致[25]，這提示GRK5缺陷對于M2的影響具有亞型選擇性，且已有研究證實了這一發(fā)現(xiàn)并進一步論述這種選擇性主要針對mAchR受體中全部M2、部分M4，但不包括M1[26]。GRK5功能缺陷可引起突觸前M2受體信號的延長或突觸前膽堿能過度活躍，而突觸前膽堿能過度活躍反過來會降低海馬記憶回路中Ach的釋放，使得包括突觸后M1在內(nèi)的突觸后膽堿能活動減退[26]。這可能是促成與AD密切相關(guān)的海馬內(nèi)膽堿能功能低下的原因。

3.2.3 GRK5缺失可增強低濃度Aβ潛在的毒性效應(yīng)高濃度的Aβ對神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細胞和血管內(nèi)皮細胞具有直接的毒性作用,并可導(dǎo)致劑量依賴性的小膠質(zhì)細胞激活[27]。這意味著當Aβ濃度低于致細胞毒性的域值，即域值濃度以下(Sub-threshold)時，它所導(dǎo)致的多種有害效應(yīng)將會難以觀察到，但是這并不意味著域值下濃度的Aβ沒有任何效應(yīng)。有研究表明域值濃度下的Aβ可明顯增強內(nèi)皮縮血管肽-1 (Endothelin-1)所致的血管收縮[28]，引起腦血流量降低，且這亦可發(fā)生在早期AD患者中[29]。進一步的研究表明，域值濃度下A 可通過激活一定的GPCR受體(如凝血酶、谷氨酸等)而導(dǎo)致海馬小膠質(zhì)細胞的激活并且可能促進Tau蛋白的過度磷酸化和聚集[20-30]。GRK5缺失會導(dǎo)致GPCR去敏感化降低，增強GPCR對相應(yīng)受體的刺激反應(yīng)度，因此針對一定的GPCR刺激，域值濃度下Aβ似乎可以增加細胞的敏感性及反應(yīng)性[18]。

3.2.4 GRK5缺失為兩種假說之間聯(lián)系的紐帶在AD眾多的發(fā)病假說中，Aβ淀粉樣蛋白沉積假說和膽堿能損傷假說是目前廣為接受的兩種。前者認為AD發(fā)病的核心是Aβ在腦內(nèi)沉積；后者則提出中樞膽堿能神經(jīng)功能障礙是AD認知功能下降的主要原因。而GRK5功能缺陷可成為聯(lián)系二者之間的橋梁：一方面Aβ是誘導(dǎo)GRK5缺乏的主要因素之一；另一方面GRK5缺乏會選擇性地導(dǎo)致膽堿能功能損傷。由此形成一惡性循環(huán)，導(dǎo)致Aβ異常積聚和膽堿能異常，加速AD的病理進程。

綜上所述，GRK5基因缺陷同AD的早期的病理改變以及動物認知水平下降具有密切聯(lián)系，且GRK5基因缺陷可致M2/M4受體去敏感化作用的減弱進而引起乙酰膽堿水平降低，這些將為今后進一步評估目前對于試圖通過糾正低膽堿能活性治療AD的策略，以及糾正GRK5的缺陷對于阻止或延緩AD疾病進展的作用提供重要的理論基礎(chǔ)。

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Research progress in the correlation study between GRK5 deficiency and Alzheimer's disease.

ZHAO Zhong-yan,HE Xiang-ying,WU Chan-ji,WEN Guo-qiang,HUANG Shi-xiong.Department of Neurology,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA

The pathogenesis of Alzheimer's disease(AD)involves many aspects.Recent studies have shown that the G-protein signal transduction deficits play important roles in the pathogenesis of AD.The signal transduction activity in AD brain is significantly enhanced,and the site of the signal transduction defects is at the“receptor-G protein interface”.Studies have indicated that the G protein-coupled receptor kinases(GRKs)functional deficiency,primarily GRK5,plays a significant role inAD pathogenesis.

G protein-coupled receptor kinase5(GRK5);Function deficiency;Alzheimer's disease

R741

A

1003—6350（2015）01—0082—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.01.0025

2014-05-22)

趙仲艷。E-mail：zzyzhongyanzhao@163.com