龍洪清

(湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 咸寧4 371000)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasia，NEN)是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，從表現(xiàn)為惰性緩慢生長的低度惡性到高轉(zhuǎn)移性等明顯惡性的一系列異質(zhì)性腫瘤。NEN 很少見，既往認識不準確、診療標準不統(tǒng)一。如何正確認識NEN 一直是我們關(guān)心的問題。本研究搜索收集2006～2013 年中國知網(wǎng)63 個單病例報告，匯總分析其臨床資料，旨在為臨床診療提供參考意見。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 在中國知網(wǎng)以神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌癌為關(guān)鍵詞，搜索2006 年至2013年期刊發(fā)表論文，再在其中搜索消化系統(tǒng)論文，包括消化管和消化腺各部位各器官病例報告論文51篇，共63例。其中男32例，女性31例;年齡15～84 歲，平均51.6 歲。原發(fā)于腭1例、左舌下腺1例、食管3例、胃8例、十二指腸5例、小腸3例、闌尾1例、結(jié)腸1例、直腸8例、肝18例、膽囊膽管4例、胰7例、腹后壁3例;無功能型58例、有功能型5例。神經(jīng)內(nèi)分泌癌38例，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細胞癌15例，混合性外分泌-內(nèi)分泌癌3例，混合性腺癌-內(nèi)分泌癌4例，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤2例，類癌1例。

1.2 影像技術(shù)檢查 患者分別行胃鏡或腸鏡、CT或/和MRI 等檢查。

1.3 病理學(xué)檢查 對患者病理組織標本行常規(guī)病理染色，記錄腫瘤細胞形態(tài)、異型性和核分裂像;行免疫組化染色，記錄腫瘤標志物表達強弱，如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標志物CgA/Syn/CD56/NSE等，腫瘤細胞增殖活性標記物Ki-67(MIB-1)指數(shù)，幫助確定腫瘤細胞增殖分級。

1.4 治療方法與療效 患者首次治療分別得到具有針對性的根治切除或姑息切除或剝離術(shù)或剖腹探查活檢術(shù)。有效率為(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)。CR 為腫瘤臨床完全消除，PR 為腫瘤消除一半以上，SD 為腫瘤穩(wěn)定不變，PD 為腫瘤進展。

1.5 隨訪與統(tǒng)計學(xué)處理 隨訪時間跨度從明確診斷或開始治療到死亡或失訪時間為總生存時間(OS)。采用SPSS 19.0 軟件Kaplan-Meier 法計算中位生存時間。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 反復(fù)腹痛、腹脹或上腹不適41.27%(26/63)，右上腹痛并鞏膜黃染伴納差11.11%(7/63)，便血并里急后重或大便干結(jié)14.28%(9/63)，發(fā)現(xiàn)口腔底部無痛腫塊3.17%(2/63)，吞咽困難、進食梗阻感4.76%(3/63)，體檢發(fā)現(xiàn)上腹部占位或并雙乳頭溢液(非哺乳期)12.69% (8/63)，持續(xù)腰背痛或反復(fù)胸背痛6.34%(4/63)，長期反復(fù)腹瀉或間斷腹瀉伴嘔吐或伴低血糖或貧血6.34%(4/63)。

2.2 影像表現(xiàn) CT 影像表現(xiàn)為不規(guī)則團塊影，密度均勻或不均勻，大小從2.8cm × 2.7cm ×2.0cm 到11.0cm×12.3cm×9.1cm，增強后強化。器官部位不同，間接征象不同，壺腹部占位可見雙管征;淋巴結(jié)受累后表現(xiàn)為腫大并強化。胃鏡腸鏡所經(jīng)消化管圖像清晰、觀察方便，并對可疑病灶實施活檢取材。

2.3 病理學(xué)特點與分類分級 腫瘤細胞形態(tài)呈彌漫性分布，胞質(zhì)少，核深染，核分裂像易見。腫瘤標志物免疫組化染色，嗜鉻蛋白CgA 陽性率50.79% (32/63);突觸素SyN 陽性率71.42%(45/63);CD56 陽性率34.92%(22/63);NSE 陽性率41.26%(26/63)。測定Ki-67(MIB-1)指數(shù)的病例數(shù)26.98%(17/63)。

按2010 年WHO 對NEN 新分類分級分期方法，對63例重新分類后，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NET-G1級12.69%(8/63);神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤NET-G2 級33.33%(21/63);神經(jīng)內(nèi)分泌癌(大細胞癌/小細胞癌)NEC-G3 級28.57%(18/63);混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌MANEC11.11% (7/63);無法歸類14.28% (9/63)。新分類后神經(jīng)內(nèi)分泌癌39.68%(25/63)，與病例報道神經(jīng)內(nèi)分泌癌95.23%(60/63)比較，χ2值22.144，P ＜0.05。

2.4 治療方式與療效 接受根治切除手術(shù)66.67%(42/63)，接受其它術(shù)式治療(姑息手術(shù)1例、消融術(shù)2例、TACE2例、剝離術(shù)2例、剖腹探查2例)14.28%(9/63)，拒絕治療3例及無治療信息9例共12例19.04%(12/63)。首次治療有效率77.77%(49/63)。

2.5 隨訪及預(yù)后評價 OS 信息描述22.22%(14/63)，中位OS16.3 月(3.3～28.1 月)。

3 討論

2010 年第4 版消化系統(tǒng)腫瘤WHO 新分類系統(tǒng)認為［1］，NEN 是指腫瘤細胞表達神經(jīng)內(nèi)分泌通用標記物，并明顯具有其它內(nèi)分泌特征和表型，除了體積較小(＜5mm)的微腺瘤以外，消化系統(tǒng)NEN 均視為惡性腫瘤。

蔣建霞等［2］報道消化系統(tǒng)NEC 臨床表現(xiàn)多為非功能性。徐建民等［3］報道NEN 較少見，臨床癥狀缺乏特異性。本研究資料臨床表現(xiàn)以腹痛、腹脹癥狀較多見，癥狀與病變部位有關(guān)。實際工作需注意分析判斷，進行全面準確臨床思維。長期反復(fù)腹瀉或間斷腹瀉者，長期貧血者，患者乳頭溢液者(非哺乳期)，需要引起注意，考慮是否NEN 可能。

徐建民等［3］報道影像檢查常用于ENE 早期診斷和后期病情監(jiān)測。本研究資料CT 影像表現(xiàn)為不規(guī)則團塊影，密度均勻或不均勻，大小從2.8cm×2.7cm ×2.0cm 到11.0cm ×12.3cm ×9.1cm，增強后強化。然而影像表現(xiàn)無明顯特異性，根據(jù)影像表現(xiàn)可發(fā)現(xiàn)腫瘤，但不能排除或確診疾病性質(zhì)。

NEN 鏡下病理特點，癌細胞形態(tài)多數(shù)體積小，似淋巴樣細胞，異型性明顯，核分裂像多見，高倍鏡下數(shù)量不等。癌細胞彌散分布，排列緊密，或呈巢團狀分布。病理類型不同，細胞形態(tài)有所不同。腫瘤標志物CgA/Syn/CD56/NSE 免疫組化染色是診斷和鑒別診斷的重要指標。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷規(guī)范中說明［4］，通用標記物CgA、Syn 是敏感性和特異性均較強的標志物，NSE 是敏感性強特異性差的標記物，是篩查的良好指標。桂雙元［5］報道15例NEC 患者NSE、CgA、Syn 陽性率分別為86.7%、53.3%、80.0%。王誼等［6］報道17例NEN 患者Syn、CgA 陽性率分別為90.41%、70.6%。本研究資料顯示CgA、SyN、NSE 陽性率分別為50.79%、71.42%、41.26%，與桂雙元和王誼等報道結(jié)果接近。提示CgA/Syn/NSE 是診斷NEN 重要標志物。

Ki-67(MIB-1)指數(shù)在2010 年新分期分級共識中具有重要意義，核分裂像與Ki-67 指數(shù)呈正相關(guān)，可以相互替代。本資料中檢測Ki-67(MIB-1)指數(shù)病例26.98%，提示在觀察核分裂像時應(yīng)重視觀察增值指數(shù)，兩者具有相互印證作用。

2010 年WHO 對NEN 的命名和分類作了新的修訂［7］，2011 年我國病理學(xué)專家也提出了中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)共識。這些共識都提出在NEN 的診斷中應(yīng)注重分類、分級和分期。報道資料中，內(nèi)分泌癌60例(95.23%)。按新分類分級法重新命名后，神經(jīng)內(nèi)分泌癌共25例(39.68%)。提示新舊分類命名標準差異較大。新分類命名根據(jù)Ki-67 增值指數(shù)大小和核分裂像多少把NEN 分為五個亞類，可能比較準確并真實反應(yīng)NEN 本質(zhì)。這需要大量臨床病例資料進一步證實。

桂雙元［5］報道手術(shù)是治療胃腸道NEC 的有效辦法。王誼［6］等報道單因素分析，TNM 分期和根治術(shù)與患者預(yù)后有關(guān)。很多研究認為，腫瘤患者確診后，首次綜合治療方式非常重要。本研究資料中，接受根治切除手術(shù)66.67%，接受其它術(shù)式14.28%，首次治療有效率77.77%，說明手術(shù)根治具有重要作用，即使姑息手術(shù)、消融術(shù)、TACE、剝離術(shù)，也能發(fā)揮重要作用。進一步證明桂雙元［5］報道和王誼［6］等報道的合理性。

中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理專家組［8］認為，所有NEN 都具有惡性潛能，應(yīng)長期隨訪。本研究資料中OS 信息描述22.22%，提示需要加強腫瘤患者治療后復(fù)查與隨訪以及信息記錄工作。

［1］Scoazee JY，Couvelard A，The new WHO classification of digestive neuroendocrine tumors［J］.Ann Pathol，2011，31(2):88

［2］蔣建霞，施瑞華，林琳.消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌癌及文獻復(fù)習(xí)209例［J］.世界華人消化雜志，2007，15(4):421

［3］徐建民，楊晨.胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤國際診斷共識的解讀［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16(11):1033

［4］鄭杰.規(guī)范胃腸道和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理診斷［J］.中華病理學(xué)雜志，2010，39(12):793

［5］桂雙元.胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床病理特征與診治分析［J］.胃腸病學(xué)，2012，17(9):564

［6］王誼，喻璟瑞，向明飛，等.消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床分析［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2012，19(5):405

［7］周曉軍，樊祥山.解讀2010 消化系統(tǒng)腫瘤WHO 分類(Ⅰ)［J］.臨床與實驗病理學(xué)雜志，2011，27(4):341

［8］中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理專家組.中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識意見［J］.中華病理學(xué)雜志，2011，40(4):257