尹飛 李菲 李志紅

妊娠期間，母體內(nèi)各個(gè)系統(tǒng)器官都會(huì)發(fā)生一系列的生理適應(yīng)性變化來滿足胎兒和母體的需求。其中，內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生的變化比較大，以甲狀腺最為顯著。由于母體內(nèi)雌激素水平升高以及胎盤分泌的絨毛膜促性腺激素等多種激素的共同作用，導(dǎo)致甲狀腺結(jié)合球蛋白升高和促甲狀腺激素降低等，促使甲狀腺激素的產(chǎn)生和代謝也發(fā)生改變，出現(xiàn)妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病?，F(xiàn)就妊娠與甲狀腺功能亢進(jìn)癥的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 正常妊娠期間甲狀腺的生理變化

(1)母體甲狀腺對(duì)碘的攝取量增加，同時(shí)腎臟對(duì)碘的清除率增加，導(dǎo)致母體內(nèi)碘相對(duì)或絕對(duì)缺乏，呈現(xiàn)“碘饑餓”狀態(tài)，甲狀腺或可出現(xiàn)一定程度的代償性增生。(2)母體內(nèi)雌激素水平增加引起肝臟產(chǎn)生的血清中甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)增多，于妊娠20周時(shí)達(dá)高峰，為非妊娠基值的1.5～2倍，這種變化從妊娠6～10周時(shí)開始并持續(xù)妊娠的整個(gè)過程［1］，直接導(dǎo)致血清總甲狀腺素(TT4)和總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)增多。(3)妊娠早期人絨毛膜促性腺激素(HCG)增加，它與TSH具有相同的α亞單位、相似的β亞單位和受體亞單位，具有類TSH作用，反饋性抑制促甲狀腺素(TSH)。(4)妊娠晚期，胎盤組織中的Ⅲ型脫碘酶水平顯著增高，其功能使T4脫碘成為反T3(rT3)，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)低 T3、高 rT3的甲狀腺激素構(gòu)成特點(diǎn)［2］。(5)妊娠本身對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)也有影響，不少已經(jīng)緩解或減輕的甲狀腺功能亢進(jìn)患者，妊娠后病情再度出現(xiàn)或加重;由于母體妊娠期間免疫活性減低，少數(shù)患者原有的甲狀腺功能亢進(jìn)可能自然減輕或消失，而在分娩以后，甲狀腺功能亢進(jìn)的病情加重或再現(xiàn)［3］。

2 妊娠期甲亢的主要臨床表現(xiàn)

導(dǎo)致妊娠期甲亢的主要病因仍是Graves病(GD)，約占患者總數(shù)的85%，毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫約占10%［4］。另外，妊娠一過性甲亢、葡萄胎和絨癌等屬于人絨毛膜促性腺激素(HCG)介導(dǎo)的甲亢。

2.1 妊娠合并Graves病 其臨床癥狀和體征與非妊娠Graves病患者類似［5］。典型的癥狀為甲狀腺毒癥、彌漫性甲狀腺腫、眼征。臨床上，主要表現(xiàn)為孕婦體重不隨孕周增加甚至下降，嚴(yán)重的可有怕熱、多汗、心悸、手抖等明顯高代謝癥狀。需要注意的是，妊娠期間孕婦血容量增加，心臟負(fù)擔(dān)加重，而甲亢本身即可加重心臟的負(fù)擔(dān)，雙重作用下，妊娠期甲亢發(fā)生心功能不全風(fēng)險(xiǎn)更高［6］。此外，荷蘭研究者發(fā)現(xiàn)，甲亢患者妊娠早期發(fā)生高血壓病的風(fēng)險(xiǎn)增加［7］。該研究顯示促甲狀腺激素(TSH)水平降低和游離T4水平升高可導(dǎo)致妊娠高血壓綜合征和先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)增加3.4倍。此外，游離T4水平位于正常范圍上五分位患者妊娠期患高血壓病的風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍，患先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)增加2.1倍。

2.2 妊娠甲狀腺毒癥 本病也稱為妊娠期甲亢綜合征(syndrome of gestational hyperthyroidism，SGH)或一過性甲亢，其發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀和體征與傳統(tǒng)的甲亢不同。通常發(fā)生在妊娠早期，妊娠女性發(fā)病率為1.5%［8］。主要臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期嚴(yán)重的惡心、嘔吐、體質(zhì)量減少5%以上、脫水和酮癥，最嚴(yán)重的癥狀為暫時(shí)的劇吐和子癇［9］，但甲狀腺多無陽性體征。目前多認(rèn)為該病的發(fā)生與妊娠早期胎盤分泌大量的HCG有關(guān)，并且血清HCG水平與病情程度相關(guān)。

3 妊娠期甲亢的實(shí)驗(yàn)室檢查

3.1 血清TSH 總體上說，孕婦血清TSH在整個(gè)妊娠期間都是低于非孕女性的，尤其在妊娠8～10周時(shí)，濃度達(dá)到最低。故妊娠各期的TSH參考值范圍是根據(jù)妊娠各期特別是妊娠早期來確定的。2011年美國(guó)ATA指南制定的標(biāo)準(zhǔn)如下:孕早期0.1～2.5 mU/L，孕中期0.2～3.0 mU/L，孕晚期0.3～3.0 mU/L。

3.2 血清TT3和TT4 妊娠期間，由于母體內(nèi)高雌激素的作用，TBG合成增加，可導(dǎo)致血漿TT3、TT4水平升高，且持續(xù)整個(gè)孕期，一般診斷意義不大［10］，故此時(shí)甲亢的診斷主要依賴FT3、FT4的水平。

3.3 血清游離甲狀腺素(FT4) 不受甲狀腺激素結(jié)合球蛋白的影響，直接反映甲狀腺功能狀態(tài)，其敏感性和特異性明顯高于TT3，TT4。妊娠過程中隨著血漿TBG的水平，F(xiàn)T4的測(cè)定會(huì)產(chǎn)生一定的偏差。Lee等［11］的報(bào)道，當(dāng)僅僅檢測(cè)血漿 FT4的水平時(shí)，約有30%的孕婦被診斷為低甲狀腺素血癥。

3.4 血清TSAb和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)

對(duì)本病的診斷和預(yù)后均有重要意義。高水平的TSAb可通過胎盤屏障影響胎兒的甲狀腺功能。有研究顯示，妊娠期甲亢患者在妊娠過程中，隨著妊娠過程的發(fā)展，TSAb濃度會(huì)有降低，產(chǎn)后甲亢復(fù)發(fā)患者TSAb濃度明顯高于未復(fù)發(fā)患者，提示TSAb濃度升高可能與產(chǎn)后甲亢復(fù)發(fā)有關(guān)［12］。

TPOAb可增加孕婦流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，合并TSH升高時(shí)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。并且，TPOAb陽性的孕婦也容易發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺炎(PPT)，其罹患風(fēng)險(xiǎn)是陰性者的5.7倍［13］。TPOAb陽性者有50%可能發(fā)展為 PPT，即使TPOAb在妊娠期為陰性，產(chǎn)后仍可能突然增高［14］。此外，在妊娠合并Graves病的孕婦體內(nèi)該抗體的檢出率比較高，而在妊娠甲狀腺毒癥的孕婦體內(nèi)多呈陰性，故此可作為二者的鑒別診斷依據(jù)。

4 妊娠期甲亢的診斷

對(duì)出現(xiàn)以下癥狀的孕婦應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行甲狀腺功能檢查:(1)心動(dòng)過速超過正常妊娠所致的心率加速范圍或睡眠時(shí)心率超過100次/min;(2)甲狀腺腫大;(3)眼球突出;(4)體重不隨妊娠月數(shù)而相應(yīng)增加，或四肢近端肌肉消瘦;(5)非肥胖的孕婦正常或增加進(jìn)食后，體重仍不增長(zhǎng)［15］。

妊娠合并甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:孕婦血清TSH＜0.3 mU/L，F(xiàn)T4 ＞24.38 pmol/L，血 清 FT3 ＞6.31 pmol/L，伴有不同程度甲狀腺毒癥相關(guān)的臨床表現(xiàn)(怕熱、多汗、激動(dòng)、心慌、大便次數(shù)增多、手抖)等［16］。

5 妊娠期甲亢的治療

5.1 治療的必要性 關(guān)于妊娠期甲亢患者的治療，如果孕婦的甲狀腺功能在整個(gè)孕期能夠控制在大致正常范圍，則其妊娠結(jié)局多數(shù)良好。如甲亢患者至妊娠中期甲亢病情仍未得到很好控制，則可能出現(xiàn)母體及胎兒的并發(fā)癥。母體的并發(fā)癥有妊高征、感染、胎膜早破、胎盤早剝、貧血等，最嚴(yán)重的是充血性心力衰竭和甲亢危象，即使經(jīng)過適當(dāng)處理，孕產(chǎn)婦的病死率仍高達(dá)25%［17］。胎兒的并發(fā)癥有流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、先天畸形、甲亢、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩［18］等，在未使用抗甲狀腺藥物(ATD)之前合并甲亢的孕婦，胎兒丟失率高達(dá)45%，使用ATD治療后胎兒丟失率明顯下降。綜上所述，妊娠期甲亢患者應(yīng)配合醫(yī)生進(jìn)行積極的治療。

此外，關(guān)于妊娠一過性甲亢患者，目前多傾向于對(duì)癥治療，不主張應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療。但宋志慧等［19］的研究顯示，妊娠劇吐合并一過性甲亢患者采用PTU治療的效果好于非PTU治療。

5.2 常用藥物及治療 妊娠期間禁用131I治療，盡量避免在妊娠期行手術(shù)治療，首選抗甲狀腺藥物(ATD)治療。ATD的治療目標(biāo)在于用最小劑量的抗甲狀腺藥物，使患者的孕前至孕早期TSH＜2.5 mU/L，孕中及孕晚期維持在正常范圍的上1/3，改善臨床癥狀，減少母親和胎兒并發(fā)癥的發(fā)生。用藥期間的監(jiān)測(cè)指標(biāo)首選FT4，不推薦TT3作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，因報(bào)道母體TT3達(dá)到正常時(shí)，胎兒的TSH已經(jīng)升高，但T3型甲亢的孕婦除外［20］。硫脲類是最常用的抗甲狀腺藥物，主要分為兩類，包括硫氧嘧啶類和咪唑類，前者主要包括甲硫氧嘧啶(MTU)和丙硫氧嘧啶(PTU)，后者主要包括甲巰咪唑(他巴唑，MMI)和卡比馬唑(甲亢平，CMZ)，CMZ進(jìn)入體內(nèi)很快代謝為他巴唑。藥理作用為抑制酪氨酸的碘化及耦聯(lián)以減少甲狀腺激素的合成。PTU尚能抑制外周組織中的T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3，且通過胎盤速度慢、量少，與血漿蛋白結(jié)合比例高。但PTU在體內(nèi)代謝較快，需要每日多次給藥。而MMI雖胎盤通過量較PTU多，代謝較慢，每日給藥次數(shù)少，應(yīng)用起來更加方便。

5.3 藥物的致畸作用 對(duì)于胎兒，ATD治療有一定的致畸作用。Clementi等［21］對(duì)18 000例先天性畸形的病例進(jìn)行分析，其中137例與孕早期使用MMI有關(guān)。另外該研究還發(fā)現(xiàn)PTU可能與內(nèi)臟占位、心臟流出道缺陷、單側(cè)腎發(fā)育不良有關(guān)。日本學(xué)者通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)MMI治療組的新生兒畸形率(4.1%)顯著高于PTU組和正常組，而后2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)［22］。另有報(bào)道表明，早期妊娠期間產(chǎn)婦MMI/CMZ和PTU的使用，以及MMI/CMZ與PTU間轉(zhuǎn)換均與先天畸形OR值增加相關(guān)［23］。MMI/CMZ和PTU都與泌尿系統(tǒng)畸形有關(guān)，而且PTU與面部和頸部畸形有關(guān)。后鼻孔閉鎖、食管閉鎖、臍疝、臍腸管異常、以及皮膚發(fā)育不全常見于MMI/CMZ暴露的兒童。總體而言，目前的研究資料表明，CBZ/MMI與先天性畸形的相關(guān)性較高，而PTU的此類不良反應(yīng)較少［24］。

5.4 治療方案 由于MMI的明顯致畸作用和高胎盤通過率，以往對(duì)于妊娠期甲亢的治療多傾向于PTU。但事實(shí)上，PTU比MMI更容易引發(fā)粒細(xì)胞缺乏和肝細(xì)胞損害［25］。尤其是肝細(xì)胞損害，有研究表明，在所有的藥物性肝衰竭中，PTU導(dǎo)致的排第三位，且這種肝衰竭一旦發(fā)生，迅速惡化且不可逆［26］。根據(jù)2011年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)發(fā)布的《甲亢和其他原因引起的甲狀腺毒癥診治指南》可知，在Graves病的藥物治療中，除妊娠前3個(gè)月、對(duì)MMI過敏或治療反應(yīng)差且拒絕行131I或手術(shù)治療等情況外，均應(yīng)行MMI治療。孕期推薦方案:孕前使用MMI、CMZ治療者妊娠后改為PTU，妊娠3個(gè)月后改為MMI，但如果妊娠早期孕婦對(duì)PTU不耐受，鑒于未經(jīng)治療的甲亢對(duì)胎兒的影響更大，還是推薦用MMI，改藥后2周，復(fù)測(cè)甲狀腺功能，此后2～4周復(fù)查，并及時(shí)調(diào)整用量［27］。需要注意的是MMI和PTU轉(zhuǎn)換過程中可能會(huì)引起甲狀腺功能的控制不佳，因?yàn)?種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不同、等效劑量未明確。而且由于妊娠期間TRAb水平發(fā)生改變使這種情況更為復(fù)雜。與其在早孕期結(jié)束時(shí)改用MMI，不如在其后的中孕和晚孕期繼續(xù)使用PTU，同時(shí)在評(píng)估甲狀腺功能同時(shí)每4周監(jiān)測(cè)肝酶。然而，并無前瞻性的數(shù)據(jù)提示這種監(jiān)測(cè)在預(yù)防暴發(fā)性PTU相關(guān)肝毒性方面是有效的，目前業(yè)內(nèi)尚未達(dá)成相關(guān)共識(shí)［28］。

用藥初始劑量 MMI 10 mg/次，1～2次/d，PTU 100～200 mg/d(分3次服用)，每4周檢測(cè) FT4和TSH，調(diào)整劑量使FT4波動(dòng)于各孕期正常上限至高于上限1/3的范圍。TSH波動(dòng)于0.1～0.2 mU/L。如果FT4正常且無臨床癥狀，TSH＜0.1 mU/L也可以不干預(yù)［29］。甲亢病情得到控制后應(yīng)調(diào)整使用最小有效劑量。一般 MMI 5～10 mg/d，PTU 50～100 mg/d，直到分娩。

關(guān)于妊娠期甲亢藥物的治療，有ATD聯(lián)合L-T4的用法，根據(jù)2011年ATA《甲亢和其他原因引起的甲狀腺毒癥診治指南》，在妊娠期不建議使用包含著ATD和左旋甲狀腺素的阻斷和替代治療。如果使用此類治療的患者懷孕后，需改用單獨(dú)ATD治療。另外，關(guān)于普萘洛爾在妊娠期甲亢的應(yīng)用，相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)明確普萘洛爾可以減緩心率，同時(shí)對(duì)心率變異性及兒茶酚胺的分泌沒有顯著影響，但對(duì)胎肺B受體的阻斷可能導(dǎo)致胎兒出生后呼吸窘迫。但在婦女中無對(duì)照組，藥物僅在權(quán)衡對(duì)胎兒的利大于弊時(shí)給與［30］。

國(guó)外報(bào)道的妊娠合并甲亢發(fā)生率為0.02%～0.20%［31］，國(guó)內(nèi)報(bào)道的妊娠合并甲亢發(fā)生率為0.10%～0.20%［32］。妊娠期甲亢對(duì)孕婦和胎兒均會(huì)帶來嚴(yán)重的后果。因此，妊娠期孕婦應(yīng)高度關(guān)注甲狀腺功能的變化，加強(qiáng)對(duì)孕婦甲狀腺功能的篩查，爭(zhēng)取做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療。一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)采取相應(yīng)的治療措施，能夠有效提高孕婦及下一代的身體素質(zhì)。

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