陳寬

納米銀相關(guān)術(shù)語現(xiàn)狀和命名原則及規(guī)范定義探索

陳寬

【關(guān)鍵詞】納米銀;醫(yī)療器械;命名法;毒理學(xué);安全性評(píng)價(jià)

作者單位: 100044北京市，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心審評(píng)四處

銀離子具有很強(qiáng)的殺菌性，在所有金屬中其殺菌活性名列第二(汞名列第一，但有毒副作用，現(xiàn)已不用)。多年來的研究表明，銀離子對(duì)12種革蘭氏陰性菌、8種革蘭氏陽性菌、6種霉菌均有強(qiáng)烈的殺滅作用［1］。但近年來的研究表明，納米銀顆粒的抗菌性能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)的銀離子殺菌劑，如硝酸銀和磺胺嘧啶銀，具有更好的殺菌效果。所以納米銀在醫(yī)藥領(lǐng)域也得到了廣泛應(yīng)用［1］。

1　納米銀研究的臨床意義

當(dāng)前，采用納米銀作為抗菌活性成分的醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn)。此類醫(yī)療器械是利用了納米銀廣譜、強(qiáng)效、持久的殺菌能力來控制感染、加速傷口愈合等。然而，隨著含納米銀產(chǎn)品的應(yīng)用不斷擴(kuò)展，對(duì)納米銀的安全性和毒理學(xué)也逐漸深入。有文獻(xiàn)報(bào)道，納米銀可誘發(fā)微核形成率增加，經(jīng)納米銀處理的IMR-90(正常人肺纖維細(xì)胞)染色體畸變率達(dá)10%，提示具有潛在的遺傳毒性［2］。經(jīng)陰道給藥后，血液、陰道黏膜、子宮組織、輸卵管組織及卵巢組織內(nèi)銀含量均較對(duì)照組明顯增高。透射電鏡觀察顯示，陰道黏膜層許多細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)邊聚濃縮、核固縮、呈現(xiàn)明顯的凋亡特征，可見微核形成，提示可能存在生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)［1］。體外細(xì)胞模型研究中，納米銀體現(xiàn)了穿越血腦屏障的能力，是否會(huì)因此導(dǎo)致中樞神經(jīng)毒性，尚有待進(jìn)一步研究［3］。

由于國(guó)內(nèi)外眾多研究揭示了納米銀與傳統(tǒng)的銀離子殺菌劑不同的毒理學(xué)特性及作用機(jī)制。對(duì)含納米銀醫(yī)療器械的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)成為醫(yī)藥界的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。納米材料的特性，決定了其毒理學(xué)不僅取決于其化學(xué)組成以及以質(zhì)量計(jì)算的劑量，也與其粒度/粒度分布、長(zhǎng)徑比、形狀、表面形貌、表面電勢(shì)、表面化學(xué)、親水/疏水性、團(tuán)聚/聚集態(tài)等因素密切相關(guān)［4－11］。

由于上述原因，開展納米銀安全性評(píng)價(jià)的一個(gè)重要前提是搞清各個(gè)企業(yè)不同產(chǎn)品所用納米銀原材料的來源、形態(tài)、元素/化合價(jià)態(tài)、存在形式等基礎(chǔ)信息。此類信息一般由科學(xué)術(shù)語和名稱所規(guī)范和界定。而目前涉及納米銀產(chǎn)品的術(shù)語眾多，且表述不一。很多名稱是企業(yè)取的，有隨意性，有時(shí)幾個(gè)名稱實(shí)質(zhì)上指代同一種物質(zhì)，而同一個(gè)名稱也可能用來指代不同物質(zhì)。有些名稱在科學(xué)上是錯(cuò)誤的，或者不符合納米材料命名原則。本文意在對(duì)美國(guó)FDA及我國(guó)現(xiàn)有相關(guān)產(chǎn)品的中英文名稱、術(shù)語及其定義進(jìn)行梳理和規(guī)范。根據(jù)國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有研究結(jié)果，并結(jié)合近年來技術(shù)監(jiān)管實(shí)踐，提出合理可行的納米銀命名原則。

2　本文所遵循的命名原則及其依據(jù)

納米科技是自20世紀(jì)90年代新興的，集多學(xué)科交叉的前沿科技。由于其多學(xué)科交叉的特點(diǎn)，納米科技術(shù)語的定義必然會(huì)多樣化。因?yàn)楦鱾€(gè)學(xué)科和專業(yè)背景的專家都從自身學(xué)科的角度為新發(fā)現(xiàn)的納米材料命名［12］。即使是納米材料的特征尺度上限，科學(xué)界也仍然存有爭(zhēng)論。通常，生物學(xué)科的人傾向于把該特征尺度上限增加到1 000 nm，而材料學(xué)科的人傾向于把該特征尺度上限減少到30 nm。在本文中，對(duì)于納米尺度的限定主要參照ISO和ASTM的做法，即1～100 nm。

歐盟新出現(xiàn)及新識(shí)別健康風(fēng)險(xiǎn)科學(xué)委員會(huì)(SCENIHR)在其給出的納米材料核心概念中包含了如下內(nèi)容:“作為廣義上的規(guī)則，如果一種材料由于其表現(xiàn)為獨(dú)立的個(gè)體(納米顆粒、納米盤、納米棒或納米管)且一個(gè)或多個(gè)維度在100 nm及以下，從而具有與宏觀材料明顯不同的性質(zhì)，其應(yīng)定義為一種納米材料”［13］。

在各類納米材料的定義中，有一個(gè)問題涉及到對(duì)于前綴“nano”，即中文語境中的“納米”的理解。ASTM E56在其納米技術(shù)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)E2456-06中討論了這一前綴的三重含義: (1) SI單位; (2)小“東西”; (3)必須與納米技術(shù)或納米科學(xué)相關(guān)的概念。

當(dāng)前，并沒有針對(duì)納米銀的確切而權(quán)威的術(shù)語定義，各個(gè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織也有各自的定義，但當(dāng)前比較多采用的是由ISO/TC 229 WG1組織制定的ISO/TR 12802，《納米技術(shù)——術(shù)語——核心概念的最初框架模型》以及ISO/TS 80004，《納米技術(shù)——詞匯表》系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于納米材料定義的困難，EPA(美國(guó)環(huán)保署)在其關(guān)于納米銀的專家報(bào)告中是這樣描述的“術(shù)語‘納米’的使用是一個(gè)必須明確的關(guān)鍵問題，其通常的定義是在某一維度小于100 nm，同時(shí)具有獨(dú)特的性質(zhì)。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化而言，應(yīng)該明確納米銀的獨(dú)特性質(zhì)，與此同時(shí)，也應(yīng)該明確納米銀的聚集體及通過黏合劑結(jié)合的納米銀的性質(zhì)”［14］。鑒于ISO/TS 80004經(jīng)過眾多納米科技專家討論和投票，基本可以反映當(dāng)前國(guó)際上納米術(shù)語和定義領(lǐng)域的主流意見。本文對(duì)納米銀相關(guān)術(shù)語和定義的梳理基本上遵循該標(biāo)準(zhǔn)體現(xiàn)的原則。

3　納米銀相關(guān)術(shù)語定義

如果為納米銀相關(guān)術(shù)語建立一個(gè)術(shù)語集，并在術(shù)語集中為每一個(gè)術(shù)語加上定義，可使這些術(shù)語不僅在目前通用，而且通過這種定義可以使所有的使用者對(duì)于術(shù)語涵義的理解趨于一致。在圖書館學(xué)中，有一個(gè)概念叫“受控詞表”。它用來對(duì)信息進(jìn)行索引(編目)，它是結(jié)構(gòu)化的，隨著使用情況變化而調(diào)整?！懊ā笔且粋€(gè)預(yù)先設(shè)定的規(guī)則術(shù)語系統(tǒng)，來對(duì)某一術(shù)語進(jìn)行自洽和獨(dú)特地命名或分類。一個(gè)命名法則系統(tǒng)，類似于受控詞表，幫助信息恰當(dāng)?shù)胤诸惡吞崛　?/p>

本文試圖利用這種方法為納米銀相關(guān)術(shù)語建立一個(gè)術(shù)語集:

3.1納米顆粒(Nanoparticle)指以顆粒形態(tài)存在的納米材料，分為廣義和狹義兩個(gè)定義。在廣義定義中，其三維特征幾何尺寸中至少有一個(gè)維度在納米尺度(1～100 nm)，包括了納米粒子、納米棒、以及其他形態(tài)的顆粒狀納米材料。在狹義定義中，其三維特征幾何尺寸全部處在納米尺度(1～100 nm)，即僅包括球狀或近球狀納米粒子。在此種情況下，也可稱為納米球(Nanosphere)。

3.2納米銀(Nano Silver或Nanosilver)指所有以金屬銀單質(zhì)存在的納米材料，其三維特征幾何尺寸中至少有一個(gè)維度在納米尺度(1～100 nm)。包括納米銀顆粒、納米銀晶體、納米銀涂層等。

3.3納米銀晶體(Nanocrystal Silver)指以金屬銀單質(zhì)的結(jié)晶形態(tài)存在的納米材料，其三維特征幾何尺寸中至少有一個(gè)維度在納米尺度(1～100 nm)。類似表述:納米銀晶粒，但規(guī)范表述應(yīng)為納米銀晶體。

3.4納米銀顆粒(Silver Nanoparticle)指以金屬銀單質(zhì)的無定形態(tài)或顆粒形態(tài)存在的納米材料，其三維特征幾何尺寸中至少有一個(gè)維度在納米尺度(1～100 nm)。類似表述為納米銀粒子、納米銀微粒、納米銀微粉，但規(guī)范表述應(yīng)為納米銀顆粒。

3.5納米銀涂層(Silver Nanocoating)指以金屬銀單質(zhì)在基質(zhì)上形成的涂層，其厚度在納米尺度(1～100 nm)。

3.6納米銀化合物(Nano Silver compound)指以銀與其他基團(tuán)(如氧、硝酸根)形成的離子化合物或螯合物，其三維特征幾何尺寸中至少有一個(gè)維度在納米尺度(1～100 nm)。

3.7納米銀離子(Nano Silver Ion) 2010年前對(duì)于某些能夠釋放出銀離子的納米銀單質(zhì)或化合物的稱謂，在科學(xué)上不準(zhǔn)確，現(xiàn)已不太使用。

3.8納米銀凝膠(Nano Silver gel)指將納米銀顆粒分散在凝膠基質(zhì)中形成的產(chǎn)品。

3.9納米銀復(fù)合材料(Nano Silver composite materials)指將納米銀顆粒與其他材料，通過物理或化學(xué)方法組成的新材料)此類材料的制備工藝主要有兩種，其一是將納米銀顆粒分散在某個(gè)基質(zhì)上;其二是將基質(zhì)放入可溶性銀鹽溶液中，通過電化學(xué)或其他方法將納米尺度的銀單質(zhì)還原到基質(zhì)上形成的。目前此類產(chǎn)品包括納米銀－活性碳纖維、納米銀－二氧化硅膠體、納米銀－燈草復(fù)合顆粒、硅酸鹽基分子篩納米銀材料等。

4　對(duì)于納米銀相關(guān)術(shù)語命名法的討論

在命名法問題上，當(dāng)前納米科學(xué)界主要借鑒了化學(xué)物質(zhì)命名原則，即美國(guó)化學(xué)文摘社(CAS)所采用的命名系統(tǒng)。然而，考慮到納米材料的獨(dú)特性質(zhì)，簡(jiǎn)單地照搬普通化學(xué)物質(zhì)的命名原則會(huì)出現(xiàn)很多問題。以納米銀為例，即使都是銀單質(zhì)所組成，僅用“納米銀”這一術(shù)語也無法區(qū)分其粒徑、長(zhǎng)徑比、形狀/表面形貌、表面修飾/包被。而這些因素對(duì)于納米銀產(chǎn)品的穩(wěn)定性、團(tuán)聚/聚集狀態(tài)、體內(nèi)蓄積、吸收、分布、代謝、排泄等與產(chǎn)品安全性密切相關(guān)的行為是至關(guān)重要的。

當(dāng)前，在缺乏明確的命名原則的情況下，對(duì)于納米材料的命名，通常有兩個(gè)系統(tǒng)，其一是將“納米”直接加在元素和化合物之前，如“納米銀”，“納米二氧化鈦”;其二是在此基礎(chǔ)上加上形態(tài)學(xué)描述，如“納米銀顆?！?，“單壁碳納米管”。

但對(duì)于具體的納米銀產(chǎn)品，如果要完全描述出其區(qū)別與其他產(chǎn)品的獨(dú)特性，還應(yīng)考慮其他方面特征，如單分散性，表面檸檬酸或PVB修飾，以及其與載體/基質(zhì)的結(jié)合作用方式。完整表述舉例為“單分散檸檬酸修飾納米銀顆粒－二氧化硅膠體”。

必須指出，命名法不能代替產(chǎn)品描述。否則，納米銀產(chǎn)品名稱將會(huì)變得過于冗長(zhǎng)。有效的命名法應(yīng)能使得毒理學(xué)專家和監(jiān)管部門的審評(píng)人員迅速確定納米銀的形態(tài)/存在形式，表面化學(xué)修飾，與其基質(zhì)/其他化學(xué)物質(zhì)的結(jié)合方式，從而判斷出其可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，以及所需進(jìn)行的必要理化表征和毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目。

隨著納米技術(shù)的不斷進(jìn)步，納米材料制備和表征的進(jìn)一步發(fā)展，以及人類對(duì)于分子水平上納米銀毒理機(jī)制研究的不斷深入。納米銀的術(shù)語和命名一定會(huì)向著精確化方向發(fā)展，更利于監(jiān)管部門對(duì)其安全性進(jìn)行有效把握。

參考文獻(xiàn)

1徐麗明，陳亮，李雪飛，等.納米銀凝膠的體內(nèi)生殖器官毒性及體外細(xì)胞毒性研究.中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)成立30周年紀(jì)念大會(huì)暨2010中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)大會(huì)報(bào)告論文.2010.

2AshaRani PV，Low Kah Mun G，Hande MP，et al.Cytotoxicity and genotoxicity of silver nanoparticles in human cells.Acs Nano，2009，3: 279-290.

3Tang J，Xiong L，Zhou G，et al.Silver nanoparticles crossing through and distribution in the blood-brain barrier in vitro.Journal of Nanoscience and Nanotechnology，2010，10: 6313-6317.

4Vamanu CI，Hl PJ，Allouni ZE，et al.Formation of potential titanium antigens based on protein binding to titanium dioxide nanoparticles.Int J Nanomedicine，2008，3: 69-74.

5Kim HW，Ahn EK，Jee BK，et al.Nanoparticulate-induced toxicity and related mechanism in vitro and in vivo.Journal of Nanoparticle Research，2008，11: 55-65.

6Falck GCM，Lindberg HK，Suhonen S，et al.Genotoxic effects of nanosized and fine TiO2.Hum Exp Toxicol，2009，28: 339-352.

7Okuda-Shimazaki J，Takaku S，Kanehira K，et al.Effects of titanium dioxide nanoparticle aggregate size on gene expression.Int J Mol Sci，2010，11: 2383-2392.

8Zook JM，MacCuspie RI，Locascio LE，et al.Stable nanoparticle aggregates/agglomerates of different sizes and the effect of their sizes on hemolytic cytotoxicity.Nanotoxicology，2011，5: 517-530.

9Lockman PR，Koziara JM，Mumper RJ，et al.Nanoparticle surface charges alter blood-brain barrier integrity and permeability J.Drug Target，2004，12: 635-641.

10Grass RN，Stark WJ.Physico-chemical differences between particle-and moleculederived toxicity: Can we make inherently safe nanoparticles? Chimia，2009，63: 38-43.

11Limbach LK，Wick P，Manser P，et al.Exposure of engineered nanoparticles to human lung epithelial cells: Influence of chemical composition and catalytic activity on oxidative stress.Environ Sci Technol，2007，41: 4158.

12穆拉紹夫，霍華德編，葛廣路等譯.納米技術(shù)標(biāo)準(zhǔn).第1版.北京:科學(xué)出版社，2013.

13EC Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks (SCENIHR) to the European Commission: Opinion on the scientific aspects of the existing and proposed definitions relating to products of nanoscience and nanotechnologies.http://www.ec.europa.eu/health/ph_risk/committees/04_scenihr/docs/scenihr_o_012.pdf (2007).

14EPA Scientific Panel (Heringa et alia) : Evaluation of the hazard and exposure associated with nanosilver and other nanometal pesticide products，SAP minutes no.2010-01.http://www.epa.gov/scipoly/sap/meetings/2009/november/110309ameetingminutes.pdf (2010).

(收稿日期:2014－11－19)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.10.040

【文章編號(hào)】1002－7386(2015) 10－1552－03

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【中圖分類號(hào)】R 49