張曉艷　劉海超　劉慈

抗NMDA受體腦炎2例

張曉艷劉海超劉慈

【關(guān)鍵詞】抗NMDA受體;腦炎;臨床病例;文獻回顧

作者單位: 064200河北省遵化市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張曉艷) ;航天中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(劉海超) ;河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)超聲診療科(劉慈)

抗N-甲基-D-天門冬氨酸( N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體腦炎是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種自身免疫性腦炎。Vitaliani等［1］于2005年首次報道了一組伴有良性畸胎瘤的年輕女性腦炎患者體內(nèi)存在一種不明抗原，主要在海馬神經(jīng)元細胞膜表達，可能是一種新的邊緣葉副腫瘤性腦炎。隨后Dalmau等［2］在此類患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗海馬和前額葉神經(jīng)細胞膜的抗NMDA受體抗體，并于2007年首次命名為抗NMDA受體腦炎。該病早期與病毒性腦炎極易混淆，迄今為止，國外共報道100余例，而國內(nèi)相關(guān)性病例報道少見，本文將遇治2例進行報告并文獻回顧，以期提高對抗NMDA受體腦炎的認識。

1　臨床資料

病例1，女，33歲，主因“發(fā)熱1個月，精神行為異常26 d，發(fā)作性四肢抽搐20 d”于2012年6月29日入院。患者1個月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37．9℃，伴有咳嗽，于當(dāng)?shù)卦\所按“上呼吸道感染”給予治療，體溫波動在37～37．9℃，26 d前因吵架后出現(xiàn)恐懼感，入睡困難，自服鎮(zhèn)靜催眠藥效果欠佳，逐漸出現(xiàn)胡言亂語，不認識回家的路，夜間幻視，于當(dāng)?shù)鼐癫？漆t(yī)院按“解離障礙”給予治療，20 d前突發(fā)四肢抽搐伴小便失禁，持續(xù)約3 min后緩解，緩解后意識模糊，行頭顱MRI檢查未見異常，遂轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)厣霞夅t(yī)院精神科按“精神障礙”給予治療，未見好轉(zhuǎn)，7 d前查腦電圖示輕度異常，腰穿腦脊液壓力110 mm H2O，白細胞3 ×106/L，蛋白189．3 mg/L，糖2．96 mmol/L，氯124．7 mmol/L，診斷為“病毒性腦炎”，給予阿昔洛韋抗病毒治療，患者上述癥狀無減輕，且出現(xiàn)不能進食、小便潴留，為求進一步診治收入院。既往無特殊病史。入院查體:血壓130/80 mm Hg，雙肺呼吸音粗，可聞及散在痰鳴音，余內(nèi)科系統(tǒng)查體未見異常，神志模糊，查體不合作，問話不答，有自發(fā)性言語，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，四肢可見活動，肌張力偏高，腱反射( + + )，雙側(cè)病理征陰性，共濟運動及感覺系統(tǒng)查體欠合作，頸抵抗，布氏征及克氏征陰性。入院后查頭顱MRI平掃及增強未見異常，腦電圖示各導(dǎo)聯(lián)混有較多低中幅慢波，全部導(dǎo)聯(lián)中度節(jié)律失調(diào)，提示輕度異常，腰穿腦脊液壓力140 mm H2O，白細胞0，蛋白5 mg/dl，糖75 mg/dl，氯117 mmol/L，按病毒性腦炎給予更昔洛韋抗病毒及抗感染、抗癲癇、促醒等治療，癥狀無好轉(zhuǎn)，北京協(xié)和醫(yī)院血及腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，修正診斷為抗NMDA受體腦炎，查胸、腹、盆腔CT未發(fā)現(xiàn)占位性病變，加用地塞米松調(diào)節(jié)免疫，患者逐漸恢復(fù)，半月后康復(fù)出院，半年及1年后隨訪患者正常工作及生活，記憶力正常，無癲癇發(fā)作，復(fù)查血抗NMDA受體抗體陰性，胸部X線片及腹部、盆腔彩超未見占位性病變。

病例2，男，35歲，主因“精神行為異常12 d，發(fā)作性肢體抽搐8 d”于2013年8月8日入院?；颊?2 d前無明顯誘因出現(xiàn)失眠多夢，精神不集中，易哭易怒，記憶力、計算力減退，伴幻視幻聽，伴間斷性心悸，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院精神科按“抑郁癥”給予治療，無好轉(zhuǎn)，8 d前突發(fā)肢體抽搐伴意識喪失，持續(xù)2 min后自行緩解，間隔數(shù)小時后再發(fā)抽搐一次，4 d前于某部隊醫(yī)院住院治療期間出現(xiàn)攻擊行為，再次發(fā)作抽搐2次，持續(xù)數(shù)分鐘后自行緩解，行腰穿腦脊液壓力290 mm H2O，白細胞0，蛋白100 mg/L，糖4．3 mmol/L，氯122 mmol/L，按病毒性腦炎給予治療，2 d前出現(xiàn)發(fā)熱，最高達38．5℃，為求進一步診治收入院。既往高血壓病史4年，高脂血癥病史3年。入院查體:血壓162/102 mm Hg，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕性啰音，余內(nèi)科系統(tǒng)查體大致正常，神志模糊，查體欠合作，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約2．5 mm，對光反射靈敏，咳嗽反射存在，四肢肌力Ⅴ級，肌張力適中，腱反射( + )，雙側(cè)病理征可疑陽性，共濟運動及感覺系統(tǒng)查體欠合作，頸無抵抗。入院

后查頭顱MRI平掃及強化示左顳葉皮質(zhì)區(qū)略腫脹，T2/FLAIR信號略增高，雙額顳部硬腦膜略增厚強化，腦電圖示左前中顳導(dǎo)聯(lián)可見長程、中高幅尖波節(jié)律，呈長程陣發(fā)出現(xiàn)，右前顳導(dǎo)聯(lián)可見散在尖波，提示中度異常，腰穿腦脊液壓力310 mm H2O，白細胞6×106/L，蛋白31 mg/dl，糖66 mg/dl，氯119 mmol/L，按病毒性腦炎給予阿昔洛韋抗病毒、抗感染、化痰、促醒、降顱壓、抗癲癇等治療，癥狀未見好轉(zhuǎn)，北京協(xié)和醫(yī)院腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，修正診斷為抗NMDA受體腦炎，查甲狀腺與腹部超聲未見異常，胸部CT提示雙下肺炎癥，加用丙種球蛋白調(diào)節(jié)免疫，1個月后好轉(zhuǎn)出院，半年及9個月后隨訪患者記憶力稍差，無癲癇發(fā)作，未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2　討論

抗NMDA受體腦炎是一種由抗NMDA受體抗體介導(dǎo)的，主要侵犯邊緣系統(tǒng)的自身免疫性腦炎，伴或不伴腫瘤，男、女及各年齡段人群均可發(fā)病［1－3］，臨床表現(xiàn)包括流感樣癥狀，嚴重的精神行為異常(如妄想、思緒混亂及幻覺等)及意識障礙、癲癇發(fā)作、運動障礙等，嚴重者出現(xiàn)昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)、低通氣狀態(tài)等［4，5］。此2例抗NMDA受體腦炎病例，均為青年患者，男、女各1例，均不伴腫瘤，隨訪半年至1年亦未發(fā)現(xiàn)腫瘤，其中1例以發(fā)熱、咳嗽等上感樣癥狀為首發(fā)癥狀，病程中均先后出現(xiàn)精神行為異常、意識障礙、癲癇發(fā)作等主要臨床表現(xiàn)。

Dalmau等［3］于2008年開展的一項多中心大樣本研究，指出45%的抗NMDA受體腦炎患者的頭部MRI檢查結(jié)果正常，55%的患者FLAIR或T2序列上的信號短暫增強，異常信號覆蓋的部位有顳葉中部、大腦皮層、腦膜、基底節(jié)、胼胝體、腦干、額葉島回、海馬、小腦及脊髓等部位，其中顳葉中部、大腦皮層較多見。故抗NMDA受體腦炎患者頭部MRI表現(xiàn)無特異性，此2例患者中女性患者多次行頭顱MRI檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，男性患者頭顱MRI示左顳葉皮質(zhì)區(qū)略腫脹，T2/FLAIR信號略增高，雙額顳部硬腦膜略增厚強化，無特異性，與Dalmau等［2］報道相符?？筃MDAR腦炎患者的腦電圖亦無特異性改變，通常可出現(xiàn)非特異性慢波，也可完全正常，Schmitt等研究報道，視異?！唉乃? delta brush)”可能為抗NMDA受體腦炎在腦電圖上的特征性表現(xiàn)，其主要見于病程較長且病情嚴重患者［6］，雖然該腦電圖表現(xiàn)與早產(chǎn)兒腦電圖波形相似，且其出現(xiàn)的原因尚不明確，但一定程度上有助于對抗NMDA受體腦炎的診斷，此2例患者，腦電圖上僅為非特異性的慢波、尖波等，未見到特征性改變。血清及腦脊液抗NMDA受體抗體檢測是確診抗NMDA受體腦炎的依據(jù)，Dalmau等［2，3］報道，伴腫瘤患者其抗體滴度較不伴腫瘤患者為高，而且癥狀嚴重程度與抗體滴度具有相關(guān)性，癥狀得到改善后患者腦脊液和血清抗體滴度隨之降低，而癥狀未改善者將持續(xù)增高，此2例患者抗NMDA受體抗體均增高，故可確診為抗NMDA受體腦炎。

抗NMDA受體腦炎的治療主要包括腫瘤切除和免疫療法，一線免疫療法包括腎上腺糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白和血漿置換，二線免疫療法包括利妥昔單抗和(或)環(huán)磷酰胺的單獨使用與聯(lián)合使用，不伴腫瘤和診斷較晚的患者可直接選用二線免疫療法［3，7］，且抗NMDA受體腦炎早期臨床表現(xiàn)不典型，與病毒性腦炎較難鑒別，故對大多數(shù)患者仍需抗病毒治療［8］，抗NMDA受體腦炎經(jīng)積極治療預(yù)后較好，死亡率僅為7%，較少患者會留有后遺癥或智力減退，若不積極治療，則死亡率幾乎為100%［9］，此2例患者在未明確診斷抗NMDA受體腦炎前均接受了抗病毒治療，但效果不明顯，經(jīng)抗體檢測確診后，給予免疫療法，均收到較好療效，故免疫療法是治療不伴腫瘤的抗NMDA受體腦炎的關(guān)鍵所在。

參考文獻

1Vitaliani R，Mason W，Ances B，et al．Paraneoplastic encephalitis，psychiatric symptoms，and hypoventilation in ovarian teratoma．Annals of Neurology，2005，58: 594-604．

2Dalmau J，Tazan E，Wu Hy，et al．Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma．Annals of Neurology，2007，61: 25-36．

3Dalmau J，Gleichman AJ，Hughes EG，et al．Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies．The Lancet Neurology，2008，7: 1091-1098．

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5Consoli A，Ronen K，An-Gourfinkel I，et al．Malignant catatonia due to anti-NMDA-receptor encephalitis in a 17-year-old girl: case report．Child Adolesc Psychiatry Ment Health，2011，5: 15．

6Schmitt SE，Pargeon K，F(xiàn)rechette ES，et al．Extreme delta brush: a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis．Neurology，2012，79: 1094-1100．

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8Tyler KL．Update on herpes simplex encephalitis．Reviews in Neurological Diseases，2004，1: 169．

9Titulaer MJ，McCracken L．Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study．Lancet Neurol，2013，12: 157-165．

收稿日期:( 2014－08－04)

通訊作者:劉慈，050000河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)超聲診療科; E-mail: yqzqaz@163．com

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．04．065

【中圖分類號】R 512．3

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002－7386( 2015) 04－0639－02