趙凡張寧

他汀類藥物非降脂作用研究進(jìn)展

趙凡張寧

【關(guān)鍵詞】他汀類;多效性;臨床應(yīng)用

作者單位: 430070武漢市，廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科

他汀類藥物( statins)是羥甲基戊二酰輔酶A ( HMG-CoA)還原酶抑制劑，是目前唯一降低心腦血管疾病死亡率的調(diào)脂藥。近年來，隨著他汀類藥物的廣泛應(yīng)用和對(duì)其作用機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)其尚有諸多具有臨床意義的非降脂作用，即他汀類藥物的多效性。本文中對(duì)他汀類藥物非降脂作用的研究進(jìn)展做一概述。

1　他汀類藥物多效性的作用機(jī)制

大量基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)證明，他汀類藥物的多效性與其抑制甲羥戊酸合成途徑減少了類異戊二烯化中間產(chǎn)物的合成，特別是焦磷酸香葉酰香葉酯( Geranylgeranylpyrophosphate，GGPP)的合成，進(jìn)而抑制了小G蛋白R(shí)ho的異戊二烯化及其下游靶點(diǎn)Rho激酶的激活密切相關(guān)［1］。Rho激酶在人體內(nèi)廣泛表達(dá)，Rho/Rho激酶信號(hào)通路則是人體內(nèi)普遍存在的一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，該通路參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生物學(xué)行為和功能，包括細(xì)胞形態(tài)的維持、細(xì)胞的增殖與凋亡、細(xì)胞的黏附與遷移、基因表達(dá)等，他汀類藥物正是通過抑制Rho/Rho激酶信號(hào)通路，發(fā)揮調(diào)脂作用以外的多效效應(yīng)［2］。

2　抗腫瘤作用

他汀類藥物抗腫瘤作用及其作用機(jī)制是研究者近年來關(guān)注的熱點(diǎn)問題。丹麥哥本哈根大學(xué)研究人員分析了該國1995至2007年期間確診的近3萬名40歲以上癌癥患者的數(shù)據(jù)，其中近1．9萬名患者在癌癥確診前有服用他汀類藥物的歷史。研究人員發(fā)現(xiàn)，和從未服用過他汀類藥物的癌癥患者相比，服用過此類藥物的癌癥患者死于癌癥的比例要低15%［3］。越來越多的臨床試驗(yàn)證明，他汀類藥物對(duì)多種惡性腫瘤如結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤、纖維瘤、白血病等有明顯的抑制作用。近年來的研究結(jié)果認(rèn)為，他汀類藥物主要是通過促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡而非化學(xué)毒性來達(dá)到抗腫瘤作用［4］。他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶從而阻止HMG-CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸( MVA)，而MVA代謝通路是細(xì)胞生長和分化的基礎(chǔ)，如細(xì)胞膜的形成和與細(xì)胞分裂、分化有關(guān)的GTP酶的異戊二烯化。異戊二烯化是許多蛋白定位在細(xì)胞膜上藉以發(fā)揮各種作用的關(guān)鍵，異戊二烯化后的信號(hào)蛋白更易于靶向定位到細(xì)胞膜上，而細(xì)胞膜上的定位是G蛋白( Rho與Ras等)信號(hào)傳導(dǎo)活動(dòng)的關(guān)鍵。其中Rho的激活提示可能與炎癥激活、抑制細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移等有關(guān);而Ras被指出與結(jié)腸癌有關(guān)。由于他汀類藥物對(duì)異戊二烯化的抑制作用，減弱了GTP結(jié)合蛋白的功能，藉此影響了細(xì)胞進(jìn)程，尤其是對(duì)于腫瘤細(xì)胞［5］，從而起到了抗腫瘤作用。2013年12月23日，清華大學(xué)深圳研究生院黃來強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在《PNAS》在線發(fā)表了題為《甲羥戊酸途徑和Hippo通路交互作用通過YAP蛋白調(diào)控RHAMM基因轉(zhuǎn)錄而控制乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移》的研究論文［6］，該論文報(bào)告了甲羥戊酸代謝途徑與Hippo信號(hào)通路的交互作用，通過共轉(zhuǎn)錄因子YAP調(diào)節(jié)癌基因RHAMM的轉(zhuǎn)錄來控制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲，揭示了乳腺癌轉(zhuǎn)移調(diào)控新的信號(hào)通路和分子機(jī)制，為乳腺癌的治療提供了新的靶點(diǎn);而且這一過程可被降脂藥辛伐他汀控制阻斷，揭示了他汀類藥物發(fā)揮抗癌效應(yīng)的一種新的機(jī)制。大量臨床試驗(yàn)正在不斷探索他汀類藥物的抗腫瘤作用，其作用機(jī)制也從多個(gè)方面得到證實(shí)，但對(duì)于他汀類藥物應(yīng)用于臨床治療腫瘤仍然需要更多的試驗(yàn)以明確其確切的藥理作用機(jī)制、最適宜的用藥劑量等多方面的問題，盡管如此，他汀類藥物在抗腫瘤治療中的前景還是值得關(guān)注和期待的。

3　抗炎作用

3．1潰瘍性結(jié)腸炎( ulcerative colitis，UC) UC是一種反復(fù)發(fā)作的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，其主要發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床研究認(rèn)為可能是外源物質(zhì)引起的宿主反應(yīng)、免疫影響和基因三者相互作用的結(jié)果。目前臨床上還沒有針對(duì)該病進(jìn)行治療的特效藥物，主要治療藥物以柳氮磺吡啶水楊酸制劑和皮質(zhì)類固醇為主，但均存在療效不理想、副作用大及復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)。近年來研究指出他汀類藥物除了傳統(tǒng)的降脂作用外，還具有較強(qiáng)的抗氧化能力，而氧化導(dǎo)致的損

傷是炎癥發(fā)生發(fā)展過程中的一個(gè)明確因素。李良霄等［7］將82例UC患者隨機(jī)分成2組，治療組服用普伐他汀20 mg/d，對(duì)照組服用柳氮磺吡啶4 g/d。結(jié)果顯示治療組有效率為51．2%，對(duì)照組為41．5%;治療組發(fā)生不良反應(yīng)1例，對(duì)照組8例;停止治療后，治療組UC再次復(fù)發(fā)3例，對(duì)照組12例。該試驗(yàn)結(jié)果顯示，相較于傳統(tǒng)的治療藥物柳氮磺吡啶，普伐他汀對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的療效更顯著，副作用更少，復(fù)發(fā)率更低。

3．2慢性阻塞性肺病( Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD) COPD是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見病和多發(fā)病，在全球患病率和病死率均呈明顯上升趨勢(shì)，居全球死亡原因第4位。目前臨床普遍認(rèn)為COPD以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞(尤其是和中性粒細(xì)胞增加，部分患者有嗜酸粒細(xì)胞增多。激活的炎性細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，包括白三烯B4( LTB4)、白細(xì)胞介素-8( IL-8)、腫瘤壞死因子-α( TNF-α)和其他介質(zhì)。這些介質(zhì)能破壞肺的結(jié)構(gòu)和(或)促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)［8］。近幾年的研究結(jié)果顯示，辛伐他汀具有阻斷炎癥的發(fā)生、調(diào)節(jié)患者細(xì)胞凋亡等作用，其在COPD潛在治療中的作用越來越受到重視。劉長志［9］將80例COPD患者隨機(jī)分成2組，治療組服用辛伐他汀20 mg/d，對(duì)照組服用美普清(鹽酸丙卡特羅片) 50 mg/d，通過3個(gè)月的治療，治療組總有效率為87．5%，對(duì)照組總有效率為75．5%，2組患者治療總有效率比較，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＜0．05)。近年來多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均證實(shí)，采用辛伐他汀治療COPD，能夠從根本上抑制患者的高反應(yīng)性，改善患者的肺功能，阻斷病情的發(fā)展，從而提高患者的生活質(zhì)量，同時(shí)有效的節(jié)約了醫(yī)療資源，值得在臨床上推廣使用。

3．3防治心血管系統(tǒng)疾病

3．3．1急性冠狀動(dòng)脈綜合征( acute coronary syndromes，ACS) : ACS是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，炎癥是斑塊破裂的主要誘因。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)他汀類藥物治療對(duì)減少冠心病患者急性冠狀動(dòng)脈事件具有顯著意義。CENTAUR-US研究顯示，ACS患者早期應(yīng)用瑞舒伐他汀20 mg/d或阿托伐他汀80 mg/d治療，能有效降低ACS患者載脂蛋白( Apolipoprotein，apo) apoB/apoA-1比率，降低血漿高敏反應(yīng)蛋白( hs-CRP)水平，逆轉(zhuǎn)不利冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生［10］。Ato Z試驗(yàn)，證實(shí)早期應(yīng)用他汀類藥物獲益是由于其抗炎作用，其降血脂作用獲益延緩［11］。他汀類藥物減少ACS事件，除調(diào)脂外，通過改善動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性，改善內(nèi)皮功能，降低血漿及單核細(xì)胞中TNF-α、IL-6、CPR的水平，調(diào)節(jié)NF-κB，減弱炎癥細(xì)胞向斑塊內(nèi)趨化和聚集，抑制ICAM-1 及MMPs的表達(dá)，從而減輕炎性反應(yīng)。應(yīng)用適當(dāng)劑量進(jìn)行早期治療，可使ACS患者更大程度獲益。

3．3．2心肌病( Cardiomyopathy，DDM) : DDM是一組發(fā)病緩慢、病因未明、以心臟增大為特點(diǎn)、最后發(fā)展為心力衰竭的心臟疾病，其基礎(chǔ)病理變化為心肌肥厚或心肌纖維化，表現(xiàn)出以心肌肥厚和以心肌彈性纖維、心內(nèi)膜增生為特征的兩種主要形式?；A(chǔ)研究證實(shí)，炎癥過程可促使多種促增生因子聚積心肌，引起增生性反應(yīng)，導(dǎo)致心肌纖維化，促進(jìn)DDM的形成;氧自由基增多可造成心肌細(xì)胞的損傷，加速心肌肥厚的過程。他汀類藥物可通過改善血管內(nèi)皮功能增強(qiáng)血管內(nèi)皮的抗炎癥、抗氧化作用，使心肌的間質(zhì)纖維和膠原沉淀減少［12］，有效改善DDM患者的心功能，阻止DDM的病情發(fā)展。一項(xiàng)前瞻性研究將110例紐約心臟協(xié)會(huì)( NYHA)標(biāo)準(zhǔn)心功能Ⅲ級(jí)DDM患者分為治療組和安慰劑組，經(jīng)過12個(gè)月的隨訪，總病死率阿托伐他汀10 mg/d，治療組為16%，安慰劑組為36%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＜0．05)［13］。近年來多項(xiàng)研究結(jié)果均表明，他汀類藥物可使心肌病患者血液中的炎性因子濃度降低、氧自由基生成減少，從而改善患者心功能及預(yù)后。

4　免疫調(diào)節(jié)作用

4．1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎( Rheumatoid arthritis，RA) RA是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。研究表明，多種細(xì)胞因子在RA的發(fā)病中起到重要作用，其中IL-1、TNF-α和IL-6、IL-17之間有顯著的協(xié)同作用，共同促進(jìn)免疫病理過程［14］。王竹峰［15］將100例RA患者隨機(jī)分為治療組50例，對(duì)照組50例，治療組口服辛伐他汀20 mg/d，氯喹250 mg/d，甲氨蝶嶺6 mg，每周1次;對(duì)照組口服氯喹250 mg/d，甲氨蝶嶺6 mg，每周1次。經(jīng)過24周的治療后，治療組患者壓痛關(guān)節(jié)指數(shù)( TJI)、腫脹關(guān)節(jié)指數(shù)( SJI)、血沉( ESR)、C-反應(yīng)蛋白( CRP)、IL-6、TNF-α等各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著改善。近年來多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均指出，他汀類藥物具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)及免疫抑制作用，能有效降低RA患者的ESR、CRP、IL-6、TNF-α和類風(fēng)濕因子的水平，降低RA的活動(dòng)度，對(duì)RA起到很好的治療作用。

4．2多發(fā)性硬化( Multiple sclerosis，MS) MS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，臨床特點(diǎn)是病灶播散廣泛，病程中常有緩解復(fù)發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，青、中年多見，全球有超過250萬患者受累［16］。其發(fā)病機(jī)制尚不

明確，一般認(rèn)為與病毒感染和細(xì)胞因子表達(dá)激發(fā)了一種異常的免疫反應(yīng)有關(guān)，因此，MS的治療涉及免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制。目前常用藥物有糖皮質(zhì)激素、干擾素-β( IFN-β)、米托蒽醌等，但這些藥物僅能部分緩解MS的病情，且有毒副作用。近年來，他汀類藥物在治療自身免疫性疾病方面的成果受到了廣泛關(guān)注。Lanzillo等［17］將45名用INF-β la 44 μg(每周3次)治療12個(gè)月無效的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者隨機(jī)分配到結(jié)合治療組( NF +阿托伐他汀20 mg/d，n =21)和單用NF 組( n =24)。治療24個(gè)月后，結(jié)合治療組與基礎(chǔ)值比較造影增強(qiáng)病灶顯著減少( P = 0．007)，在隨后2年內(nèi)復(fù)發(fā)率也顯著減少( P＜0．01)。作者指出，低劑量阿托伐他汀作為附加治療，對(duì)用高劑量INF-β la治療缺乏反應(yīng)的患者是有益的。

5　其他作用

大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，他汀類藥物具有抗細(xì)胞增殖及促細(xì)胞凋亡、抗炎、抑制Rho激酶的信號(hào)、抑制內(nèi)皮素-1( ET-1)的釋放及基質(zhì)金屬蛋白酶-1和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的合成等作用，可用于治療肺動(dòng)脈髙壓-血管重構(gòu)［18］。一個(gè)納入21項(xiàng)研究的meta分析顯示，服用他汀類藥物可降低三酰甘油水平正?；蜉p度升高的人群發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，蘇格蘭格拉斯哥大學(xué)醫(yī)學(xué)博士David Preiss及其同事匯集113 800例受試者的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)比研究他汀類藥物組和安慰劑組的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，服用標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物可使胰腺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低23%［19］。此項(xiàng)他汀類藥物研究結(jié)果與之前的病例報(bào)道和流行病學(xué)研究結(jié)果所稱“他汀類藥物可增加胰腺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)”觀點(diǎn)并不一致。Preiss和他的同事認(rèn)為，雖然不能完全排除他汀類藥物可能導(dǎo)致偶發(fā)胰腺炎特例的可能性，但隨機(jī)試驗(yàn)的研究結(jié)果可以使人們消除疑慮。他們還指出，動(dòng)物研究結(jié)果已經(jīng)表明他汀類藥物可緩解急、慢性胰腺炎癥狀。

綜上所述，他汀類藥物的多效性對(duì)多種疾病的防治有益，但其作用機(jī)制尚未十分明確，國際間多中心大樣本的前瞻性臨床應(yīng)用研究依然十分有限。但隨著臨床研究的不斷深入，其多效性必將受到醫(yī)藥界更多的關(guān)注，其應(yīng)用范圍也將繼續(xù)擴(kuò)展，在今后多領(lǐng)域的預(yù)防和治療中起到更加重要的作用。

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·調(diào)查研究·

收稿日期:( 2014－03－27)

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．04．048

【中圖分類號(hào)】R 972

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386( 2015) 04－0598－03