張貴龍

難治性高血壓的診治研究進展

張貴龍

【關鍵詞】難治性高血壓;診斷;治療

作者單位: 300400天津市北辰區(qū)大張莊鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務中心

難治性高血壓( refractory hypertension，RH)是擺在所有臨床醫(yī)生面前的常見疾病，也是心血管醫(yī)生面臨的棘手問題之一。隨著人口老齡化和人群肥胖發(fā)生率的增加，難治性高血壓有逐漸升高趨勢。流行病學調查證實，有效控制血壓可以使腦卒中發(fā)生率降低35%～45%，冠心病發(fā)生率降低20%～25%，心力衰竭發(fā)生率降低50%，血壓達標是心血管疾病防治的基礎［1］。因此，近年來難治性高血壓的基礎研究和臨床處理引起人們的高度關注［1，2］。

1　概念及原因

傳統(tǒng)將難治性高血壓定義為:高血壓患者的血壓在改善不良生活方式(如戒煙、限鹽、減重、增加運動等)和經(jīng)過合理、全量、聯(lián)合使用三類降壓藥物(其中包括利尿劑)的治療后，仍然難以達到目標血壓水平。一般認為目標血壓為:普通人群血壓＜18．7/ 12．0 kPa;單純收縮期高血壓的老年人在類似的處理

后，收縮壓＜21．3 kPa;糖尿病微量蛋白尿患者＜17．3/12．0 kPa;尿蛋白每天＞1 g時，血壓應＜16．7/ 10．0 kPa［2，3］。

2005年版中國高血壓防治指南指出，在應用改善生活方式和至少3種抗高血壓藥物治療的措施持續(xù)3個月以上，仍不能將收縮壓和舒張壓控制在目標水平時，稱為難治性高血壓［2］。難治性高血壓大約占高血壓人群5%以上，部分報告可高達15%以上［4］。難治性高血壓患者由于缺乏或不適當?shù)闹委?，?jīng)歷一個從輕度高血壓到中、重度高血壓的進展過程。因為降壓對減少中風、心衰、腎功能不全、冠心病等有重要作用，而降壓獲益的關鍵是必需使血壓達到目標，難治性高血壓患者血壓居高不下，將增加上述心腦腎血管病的危險。

一般認為難治性高血壓可能的原因主要包括［2］: ( 1)未查出的繼發(fā)原因(特別重視阻塞性睡眠呼吸障礙) ; ( 2)降壓治療依從性差; ( 3)仍在應用升壓藥(口服避孕藥，腎上腺類固醇類、可卡因、甘草、麻黃等) ; ( 4)改善生活方式失敗(體重增加，重度飲酒) ; ( 5)容量負荷過重(利尿劑治療不充分，進展性腎功能不全，高鹽攝入) ; ( 6)假性難治性高血壓的原因常見為單純性診所(白大衣)高血壓和動脈硬化。

2　發(fā)病機制

2．1動脈硬化隨著年齡的增加，大動脈彈力纖維的含量減少，膠原含量增多，中層鈣質沉積動脈管腔變窄，血管僵硬度增加，進而導致大動脈的順應性下降。雖然動脈硬化導致的順應性降低也影響外周動脈，因大動脈僵硬度的增加及彈性的減退導致外周阻力的降低，兩者相互作用使DBP變化較小，正常狀態(tài)下大動脈可以緩沖左心室射血產(chǎn)生的流量波動和壓力波動。因動脈的僵硬度增加壓力反射波發(fā)生改變，沿動脈壁傳導受阻，使反射波折返的時相從舒張期提前到收縮期，而中心動脈DBP力失去了反射波的協(xié)同，衰減加速，DBP下降［5］。兩種因素綜合結果使SBP升高而DBP改變呈下降趨勢。

2．2遺傳因素根據(jù)以往的研究，ISH具有家族聚集性，符合多基因遺傳病的特點，顯示遺傳因素對ISH起重要作用。

2．3自主神經(jīng)功能失調老年人β受體敏感性降低導致交感活性增加，但動脈壁的α受體的功能仍屬完整，故可使動脈血管持久地處于收縮狀態(tài)。

2．4腎素活性老年高血壓病人多為低腎素型，腎素-血管緊張素系統(tǒng)隨年齡的增長而削弱，這顯然與老年前期及輕中年高血壓表現(xiàn)不同。

2．5內(nèi)皮功能受損傳統(tǒng)觀念認為高血壓對血管功能的影響主要是DBP造成的，薈萃9個主要前瞻性觀察研究顯示，SBP的升高和脈壓的增大，可增加內(nèi)皮功能紊亂及動脈壁損害，因為內(nèi)皮功能障礙及較高的SBP易導致血管反向性痙攣，長期作用使其管壁廣泛硬化，血管內(nèi)皮功能更加的異常。

3　處理原則

3．1健康教育和提高患者依從性提高長期治療的依從性和持續(xù)性，這是治療頑固性高血壓的關鍵。加強健康教育，提高患者對高血壓及其長遠心血管風險的認識。臨床醫(yī)生應該加強與患者的溝通，說明藥物相關副作用，建立隨訪機制，督導患者堅持治療，適時調整降壓方案。在治療方案的選擇上盡量使用長效和復方制劑。

3．2生活方式干預生活方式改善對血壓有良好控制作用。限鹽到24 h尿鈉排泄低于100 mmol/L以下時，能使血壓下降0．3/1．1 kPa;限酒可以下降0．3/ 0．5 kPa;有氧運動，如快步行走可以下降0．5/ 1．2 kPa［6］。這些數(shù)字有重要意義，同時生活方式的控制還能增強藥物降壓效果。因此，要教育患者保持正常體重，盡量將體重指數(shù)控制在25 kg/m2以下。限制鈉鹽攝入，每日食鹽量不宜超過5 g，有腎臟疾病的應控制在3 g以下。戒煙限酒，調整飲食結構，減少脂肪類攝入，適量補充富含鈣和鉀鹽的蔬菜。規(guī)律適量有氧運動。情緒穩(wěn)定，生活規(guī)律，保持良好工作和生活環(huán)境。

3．3病因治療對繼發(fā)性高血壓，治療的基礎是解除病因，在病因解除后許多患者血壓可以保持正常，達到治愈目的。腎臟或腎血管疾病，可以依據(jù)病情選擇動脈成形術，手術血運重建，腎移植，腎切除和藥物治療。醛固酮增多癥可以行手術治療或是選擇醛固酮拮抗劑和長效鈣離子拮抗劑。嗜鉻細胞瘤可以手術治療或是選擇α受體阻滯劑降壓治療。皮質醇增多癥可以行手術、放射和藥物根治病變。主動脈縮窄患者采用血管手術方法。

3．4制定合理降壓方案降壓方案不合理，主要表現(xiàn)為藥物聯(lián)合不夠或是劑量不足。首選降壓藥應具備的條件: ( 1)作為單一降壓治療藥物有效率高; ( 2)長效，每日服用1次，調整劑量次數(shù)少; ( 3)不良反應少，特別當小劑量服用時; ( 4)對血糖血脂和腎功能影響小; ( 5)長期服用能夠降低血管風險; ( 6)效價比較高等。聯(lián)合降壓的原則為: ( 1)盡可能使用最低劑量，特別當利尿劑是其中一個組成時; ( 2)選用能增大降壓效應的藥物; ( 3)選用能相互減少不良反應的降壓藥聯(lián)合;

( 4)選擇能夠聯(lián)合起協(xié)同作用的降壓藥。聯(lián)合用藥首先要考慮藥物的作用機理、副作用和患者血壓情況和其他伴隨疾病?，F(xiàn)在，市場上也有一些固定配方的復方制劑，服用方便，有利于提高患者依從性。

4藥物治療

4．1降壓藥物應符合的條件( 1)平穩(wěn)、有效; ( 2)安全，不良反應少; ( 3)服藥簡單、方便，易于提高依從性。合理選擇降壓藥物不僅有利于控制老年高血壓患者的血壓，更重要的是降低患者心血管疾病的發(fā)病率和病死率，達到預防腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎功能不全并減少心血管事件的目的。

4．2利尿劑多個歐美人群的降壓治療臨床試驗表明，利尿劑能夠降低中風的發(fā)生率、減少心血管事件、降低病死率且費用低廉、不良反應較少，被推薦為降壓治療的基本用藥。迄今為止，尚缺乏以我國人群為基礎的大規(guī)模臨床對照試驗證據(jù)，我國現(xiàn)行指南對利尿劑的推薦以國外研究為主要依據(jù)。研究顯示，小劑量利尿劑(如氫氯噻嗪12．5～25．0 mg/d)可使患者獲益。氫氯噻嗪和阿米洛利的復方制劑、吲達帕胺是目前臨床常用的利尿劑藥物。利尿劑可用于治療老年單純收縮期高血壓，尤其適用于合并心力衰竭、水腫的老年高血壓患者。由于長期應用大劑量利尿劑顯著增加電解質紊亂及糖脂代謝異常的風險，老年高血壓患者使用利尿劑應從小劑量開始，監(jiān)測不良反應，如氫氯噻嗪、吲達帕胺導致的低鉀血癥、高尿酸血癥等。嚴重腎功能不全的患者應使用袢利尿劑如托拉塞米、呋塞米等［7］。

4．3鈣拮抗劑( CCB)在過去十年中評估CCB的臨床試驗超過15萬人次，除心衰外，已證明對患者總死亡、心性死亡、冠心病、中風均有良好防治效果，對腎臟有一定保護作用，安全性良好，且禁忌證及代謝不良作用最少，尤其作為高血壓治療目標的國際硝苯地平緩釋片干預研究( INSIGHT)、前瞻性降壓臨床試驗薈萃分析( BPLT)、Syst-Eur、應用抗高血壓和降脂治療預防心臟病研究( ALLHAT)及中國幾組研究證明，對老年人、SBP、ISH頸動脈粥樣硬化、糖尿病、外周血管病均有良好效果。

目前，臨床上使用的主要為長效二氫吡啶類CCB。長效CCB的不良反應較少，主要包括頭痛，外周水腫、面色潮紅、便秘、增加交感神經(jīng)興奮性等。CCB無絕對禁忌證，降壓療效顯著，與其他4類基本降壓藥物均可聯(lián)合使用。此外，CCB對代謝無不良影響，與ARB聯(lián)合，更適合用于代謝綜合征/胰島素抵抗的高血壓患者［8］。推薦長效、血管選擇性較高的CCB作為老年高血壓患者降壓治療的基本藥物。

4．4ACEI(血管緊張素轉換酶抑制劑) /ARB(血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑) ACEI通過抑制血管緊張素I轉化為血管緊張素Ⅱ，減少緩激肽的降解和抑制交感功能，起到擴張血管，降低外周阻力，改善動脈順應性和心室舒張功能，清除自由基，抗動脈粥樣硬化，并且逆轉左室肥厚［9］，ARB可顯示同樣相似的作用，尤其適合于伴有心衰或腎功能受損的老年ISH患者，若出現(xiàn)咳嗽，血管神經(jīng)性水腫時則應停藥，可改為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑［10］。ARB降壓作用與ACEI相似，咳嗽等副作用較少。尤其適用于不能耐受ACEI咳嗽等副作用的患者［11，12］。

4．5β-受體阻滯劑雖然近年對β-受體阻滯劑在降壓治療中的地位存在爭議，禁用于二度及二度以上房室傳導阻滯、支氣管哮喘的患者，長期大量使用可引起糖脂代謝紊亂。但對于合并心肌梗死、心絞痛、心力衰竭的高血壓患者(包括老年患者)仍應使用此類藥物。老年人常存在心動過緩、竇房結功能異常，應根據(jù)適應證決定是否使用β-受體阻滯劑。

4．6α-受體阻滯劑由于α-受體阻滯劑容易使老年高血壓患者出現(xiàn)體位性低血壓，一般不作為老年高血壓患者的首選用藥。由于α-受體阻滯劑對老年男性前列腺增生有治療作用，合并前列腺疾病的老年高血壓病患者可優(yōu)先選用α-受體阻滯劑。治療時應從小劑量開始睡前服用，并監(jiān)測立位血壓以避免體位性低血壓的發(fā)生，根據(jù)患者治療的反應逐漸調整劑量。

4．7硝酸酯類硝酸異山梨酯可選擇性降低SBP，而對DBP影響較小，因硝酸酯類進入血管平滑肌后轉變?yōu)镺N或S-亞硝酸巰基化合物，激活鳥苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生單磷酸環(huán)鳥苷，引起平滑肌松弛，而且這種作用不受血管內(nèi)皮是否完整的影響，臨床常用的魯南欣康(單硝酸異山梨酯)無首過效應，生物利用度幾乎可達100%，被認為是較理想的選擇性作用于大動脈的藥物在老年ISH中試用［13］，硝酸酯類的耐藥性出現(xiàn)迅速，偏時性服藥(保證12 h無藥間隔期)可避免耐藥性的產(chǎn)生。本藥起效緩慢，大多需經(jīng)8周治療后，逐漸顯示其降壓效應［14］。

4．8降壓藥物的聯(lián)合使用單藥治療ISH常力不能及，若劑量增大則易出現(xiàn)不良反應?？梢杂脙煞N或多種降降壓藥，每種藥物的劑量不大，藥物治療作用應有協(xié)同或至少相加的作用。老年人收縮期高血壓較好的聯(lián)合有如下幾種: CCB (鈣離子拮抗劑) + ACEI，ASCOT-ABLP研究提供了較好的試驗證據(jù)。利尿劑+ ARB(血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)，LIFE研究及VALUE

研究證實了其治療的有效及安全性。CCB +利尿劑，PREVER及VALUE研究證實了其治療的益處。CCB +β受體阻滯劑，HOT-CHINA的試驗證實其實用性。此外美國JNC第六次報告亦推薦老年ISH患者應首選利尿劑或長效鈣離子拮抗劑伴心力衰竭及腎病(糖尿病腎病等)者宜用ACEI，對伴心肌梗死者可用β受體阻滯劑及ACEI，β受體阻滯劑或ACEI并用利尿劑均可增加療效，ACEI與鈣離子拮抗劑均同時降低肱動脈和主動脈壓力，合用可增加療效，并減少各自的副作用，是一理想的組合。硝酸酯類雖降壓作用輕微，但其壓力反射應答好既降低波反射的強度，同時使波反射延遲。國內(nèi)外研究顯示ISH患者血中同型半胱氨酸( Hcy)升高對大動脈的彈性造成影響，文獻報道，葉酸、維生素B12，維生素B6的攝入量和吸收的相對不足都將對血中Hcy水平造成影響，作為Hcy代謝過程的重要輔酶，上述B族維生素的缺乏是造成高Hcy的重要因素，對于高Hcy的患者合理的補充上述物質，則可有效降低血中Hcy的濃度［15］，進而降低ISH的發(fā)病。盡管在不同的情況下，ISH有很多可選擇的降壓藥物但α受體阻滯劑不推薦使用，因為它可造成嚴重的體位性低血壓，增加心血管事件及充血性心力衰竭［16］。

難治性高血壓是臨床上常見的問題，應該指出的是，難治性高血壓病人由于缺乏或不適當?shù)闹委?，?jīng)歷一個從輕度到中、重度高血壓的進展過程，大小動脈重構促進高血壓進展和并發(fā)癥的發(fā)生。我們應該分析難治性高血壓的影響因素，基層單位醫(yī)生應該采取有針對性的降壓治療方案，將會改變難治性高血壓的治療現(xiàn)狀。在處理高血壓患者時，如果血壓控制不良，應把患者轉至高血壓專科進行病因診斷和治療。

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·綜述與講座·

收稿日期:( 2014－09－26)

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．04．046

【中圖分類號】R 544．1

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386( 2015) 04－0591－04