孟 可 李曉燕

運動性猝死以心源性猝死為主。當(dāng)運動負(fù)荷過大，超過機(jī)體的承受能力，即力竭運動時，心肌細(xì)胞及亞細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)及代謝功能會發(fā)生失代償性改變，引起心肌能量代謝障礙、心肌微結(jié)構(gòu)損傷、冠狀動脈供血不足及心肌細(xì)胞凋亡，伴隨嚴(yán)重的缺氧、酸中毒、能量耗竭，導(dǎo)致心肌功能障礙和心肌細(xì)胞死亡。心肌細(xì)胞中豐富的線粒體是能量的主要來源。解偶聯(lián)蛋白（uncoupling protein，UCP）2是線粒體內(nèi)膜上的一種蛋白質(zhì)，參與力竭運動時三磷酸腺苷（ATP）和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的調(diào)控，同時在糖脂代謝及心肌細(xì)胞凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1 UCP2與力竭運動

UCP2基因位于人類染色體11q13，長6.5 kb，編碼308個氨基酸，含有8個外顯子和7個內(nèi)含子。線粒體通過氧化呼吸將氫離子（H＋）從線粒體基質(zhì)轉(zhuǎn)移至內(nèi)膜，形成跨內(nèi)膜質(zhì)子電化學(xué)梯度；線粒體中F0-F1 ATP合酶將H＋從內(nèi)膜面運回至基質(zhì)面，釋放的能量可促進(jìn)二磷酸腺苷（ADP）與磷酸結(jié)合生成ATP，此過程即為氧化磷酸化偶聯(lián)。然而，H＋也可不通過F0-F1ATP合酶而是跨膜擴(kuò)散直接進(jìn)入線粒體基質(zhì)，不生成ATP而釋放熱能，這種現(xiàn)象稱為“質(zhì)子漏”［1］。UCP2具有“質(zhì)子漏”功能，使呼吸鏈傳遞電子過程中產(chǎn)生的H＋不經(jīng)過氧化磷酸化偶聯(lián)，而是作為質(zhì)子轉(zhuǎn)運體直接將H＋從線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)運到基質(zhì)中，降低線粒體內(nèi)膜電化學(xué)梯度，減少 ATP產(chǎn)生，釋放熱量［2］。

運動作為一種刺激因素激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，不同運動模式對機(jī)體作用不同。機(jī)體進(jìn)行有氧運動時線粒體UCP2的表達(dá)可不受影響甚至下調(diào)，而急性力竭運動時UCP2表達(dá)增加。Boss等［3］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠跑臺有氧訓(xùn)練4周后，心肌線粒體內(nèi)UCP2 mRNA水平下降。然而，Zhou等［4］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠急性跑臺運動30 min后線粒體中UCP2的表達(dá)是安靜時的6倍，200 min后可達(dá)安靜時的7倍。Cortright等［5］也發(fā)現(xiàn)，小鼠跑臺急性運動2 h后，UCP2的mRNA水平明顯升高。

2 力竭運動時UCP2對ROS的調(diào)控

生理情況下，約2%的氧在線粒體電子傳遞過程中產(chǎn)生ROS［6］。適度的運動可以提高機(jī)體清除ROS的能力，改善能量代謝，但是急性力竭運動會使體內(nèi)ROS急劇增多，造成脂質(zhì)過氧化，對機(jī)體造成損傷。

UCP2可以調(diào)控ROS的生成。Negre-Salvayre等［7］采用UCP抑制劑二磷酸鳥苷（GDP）抑制多種組織內(nèi)線粒體UCP2的活性，發(fā)現(xiàn)單磷酸腺苷（A MP）水平升高，ROS生成明顯增加。UCP2可使H＋直接進(jìn)入線粒體基質(zhì)，質(zhì)子電化學(xué)勢能被消耗，跨膜電化學(xué)梯度降低。ROS水平與線粒體跨膜電位呈正相關(guān)［8］。

ROS水平升高時，可對UCP2進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致 UCP2表達(dá)上調(diào)［9］。Lee等［10］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子－α可促進(jìn)肝臟線粒體ROS的生成，進(jìn)而誘導(dǎo)UCP2表達(dá)增加，提示UCP2可能在抗氧化防御中起重要作用。Cortez等［11－12］用脂質(zhì)乳劑誘導(dǎo)肝細(xì)胞ROS生成增加，UCP2表達(dá)也隨之增加，進(jìn)一步證實了ROS產(chǎn)生可以上調(diào)UCP2表達(dá)，進(jìn)而通過負(fù)反饋作用減少ROS的產(chǎn)生。

力竭運動時ROS生成增加，UCP2并不是運動性ROS產(chǎn)生的限制性因素，而是氧化應(yīng)激后線粒體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)。因此，推測ROS本身可能是此調(diào)控過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。

3 力竭運動時UCP2對能量代謝的調(diào)控

線粒體生成ATP是有氧運動的能量來源。運動時能量的代謝和轉(zhuǎn)運不可避免地導(dǎo)致ROS生成。前面提到，急性力竭運動導(dǎo)致線粒體UCP2表達(dá)增加，UCP2的升高與減少ROS生成有關(guān)［4］。力竭運動時，UCP2一方面抑制ROS生成，保護(hù)機(jī)體細(xì)胞；另一方面，UCP2的“質(zhì)子漏”功能使產(chǎn)生的勢能以熱量形式消耗，而非轉(zhuǎn)化成ATP，導(dǎo)致ATP生成減少，線粒體能量代謝降低［9］。能量產(chǎn)生及利用障礙是心功能衰竭的重要因素［13］。心肌線粒體能量代謝異常造成心肌收縮功能持續(xù)性惡化，最終導(dǎo)致心功能衰竭。

UCP2還可能參與調(diào)節(jié)運動機(jī)體的脂肪酸代謝過程［14］。在運動后及禁食狀態(tài)下，血漿游離脂肪酸增加，骨骼肌中UCP2表達(dá)上調(diào)。急性力竭運動時血漿游離脂肪酸生成速率加快。當(dāng)血漿游離脂肪酸氧化增高時，UCP2在心肌、胰島細(xì)胞和棕色脂肪組織中的表達(dá)增高［15］。大型流行病學(xué)調(diào)查顯示，高水平血漿游離脂肪酸與心源性猝死呈顯著相關(guān)，抑制游離脂肪酸進(jìn)入線粒體，減少游離脂肪酸氧化和抗交感活性治療，可改善心肌能量代謝和心肌缺血損傷［16－17］。

4 力竭運動時UCP2與心肌細(xì)胞凋亡

力竭運動時ROS生成增多，鈣離子（Ca2＋）內(nèi)流增加引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔道（mPTP）開放，引發(fā)caspase級聯(lián)活化，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［18－19］。張鈞等［20］發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度運動訓(xùn)練的大鼠無明顯的心肌細(xì)胞凋亡，而力竭運動后的大鼠心肌細(xì)胞凋亡增加。大鼠急性力竭運動后24 h，心內(nèi)膜下心肌細(xì)胞出現(xiàn)缺氧、凋亡等改變［21］。

UCP2對心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用尚存爭議。研究發(fā)現(xiàn)，UCP2可抑制mPTP開放，抑制ROS生成，阻止 Ca2＋內(nèi)流，從而抑制細(xì)胞凋亡［7，22］。然而，Bodyak等［23］對缺氧后復(fù)氧的大鼠心肌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，UCP2高表達(dá)時心肌細(xì)胞中促凋亡基因BNIP3的表達(dá)增高，細(xì)胞凋亡顯著增多。高濃度游離脂肪酸培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞中UCP2表達(dá)增加，凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)亦增多，抑制UCP2表達(dá)后，細(xì)胞凋亡明顯減少，推測UCP2參與了大鼠心肌細(xì)胞凋亡過程［24］。造成結(jié)果不同的原因可能是上述研究的實驗條件不同。

5 力竭運動時UCP2與冠狀動脈供血不足

大多數(shù)運動性猝死由心血管系統(tǒng)異常所致，主要心血管問題包括冠心病及急性心肌梗死，先天血管結(jié)構(gòu)發(fā)育異常導(dǎo)致的血管破裂，心臟電生理異常導(dǎo)致的心律失常等［25］。將取自 UCP2－／－大鼠和UCP2＋／＋大鼠的骨髓分別移植入低密度脂蛋白受體缺失的大鼠中，植入UCP2－／－骨髓的大鼠胸主動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊明顯大于UCP2＋／＋骨髓移植后的大鼠。UCP2－／－骨髓移植后的大鼠粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞積聚，纖維膠原含量及細(xì)胞凋亡顯著增 加［26］。 用高脂飲食同時喂養(yǎng)UCP2－／－和UCP2＋／＋大鼠，與 UCP2＋／＋大鼠相比，UCP2－／－大鼠體內(nèi)ROS的生成明顯增多，粥樣斑塊的數(shù)量更多、面積更大［27］。上述研究結(jié)果均提示，UCP2可阻止或延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程，從而降低運動性猝死的發(fā)生。

6 結(jié)語

UCP2在力竭運動后心肌能量代謝改變及心肌損傷中的作用日益受到關(guān)注。UCP2的解偶聯(lián)效應(yīng)使ROS產(chǎn)生減少，抑制ROS對細(xì)胞、組織的損傷；另一方面，解偶聯(lián)效應(yīng)使ATP合成減少，導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能降低［28］。UCP2的作用有利有弊，研究UCP2對ROS、ATP的調(diào)控作用以及由此引起的功能變化非常必要。

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