王 昊 王連生

脂肪組織不僅可以儲(chǔ)存能量，還是合成和分泌多種生物活性因子的內(nèi)分泌器官。這些生物活性因子統(tǒng)稱為脂肪細(xì)胞因子，包括內(nèi)臟脂肪素（visfatin）、瘦素（leptin）、脂聯(lián)素（adiponectin）、腫瘤壞死因子－α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）等。脂肪細(xì)胞因子可以在脂肪組織局部發(fā)揮作用，也可通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)遠(yuǎn)處組織和器官觸發(fā)生物學(xué)效應(yīng)。visf atin最初是作為前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子（PBEF）和煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Nampt）被人們所認(rèn)識(shí)，主要由內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生，并且在各組織中均有表達(dá)。visfatin與糖脂代謝、胰島素抵抗、肥胖、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等密切相關(guān)。本文就visf atin在冠心病中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 visf atin基因

visfatin基因位于染色體7q22.1和7q31.33之間，缺乏經(jīng)典的分泌型信號(hào)序列，包含11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子，外顯子1編碼5′非翻譯區(qū)（UTR）和信號(hào)肽區(qū)，外顯子11編碼visfatin的羧基端和3′UTR。轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游有兩個(gè)特殊的啟動(dòng)子區(qū)：近端啟動(dòng)子區(qū)富含GC，大小為1.4 kb；遠(yuǎn)端啟動(dòng)子區(qū)富含AT，有若干個(gè)CAAT盒和多個(gè)TATA 序列，大小為1.6 kb。近端和遠(yuǎn)端啟動(dòng)子區(qū)包含多種調(diào)控元件如轉(zhuǎn)錄因子、激素與化學(xué)應(yīng)答調(diào)控元件和核因子的結(jié)合位點(diǎn)［1］。因此，visfatin可受許多激素和細(xì)胞因子調(diào)控。

2 visfatin與冠心病

研究發(fā)現(xiàn)，visfatin與斑塊不穩(wěn)定性、動(dòng)脈粥樣硬化及急性冠脈綜合征（ACS）有關(guān)［2］。血清visfatin水平與冠心病密切相關(guān)，是獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素［3］。不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死（A MI）患者血visfatin水平顯著高于穩(wěn)定型心絞痛的患者［4］。Lu等［5］發(fā)現(xiàn)，與穩(wěn)定型心絞痛患者和正常人相比，急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者入院時(shí)visf atin水平顯著增高，在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后24 h達(dá)到高峰；visfatin水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)有關(guān)，且與高峰肌鈣蛋白-I、肌酸激酶同工酶（CK-MB）呈顯著相關(guān)，這意味著血清visfatin水平可作為此類患者心肌梗死早期階段心肌損傷的標(biāo)記物。

2.1 visfatin與動(dòng)脈粥樣硬化

visfatin是重要的促炎因子，可反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用，涉及單核／巨噬細(xì)胞分化、脂質(zhì)聚集、泡沫細(xì)胞形成及內(nèi)皮損傷等。

visfatin可由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，廣泛存在于冠狀動(dòng)脈破裂斑塊中，在脂質(zhì)富含區(qū)以及損傷內(nèi)皮周圍的巨噬細(xì)胞中顯著高表達(dá)［6］。visf atin顯著增強(qiáng)分化中的THP-1單核細(xì)胞的吞噬能力，從而加速單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，并能提高IL-1β mRNA的穩(wěn)定性，使IL-1β分泌增加。IL-1β又可激活核因子（NF）-κB和c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號(hào)通路，誘導(dǎo)IL-6和CD36的產(chǎn)生，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化早期炎癥反應(yīng)［7］。visf atin亦可在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平激活清道夫受體-A（SR-A）和CD36的表達(dá)，引起膽固醇在巨噬細(xì)胞中的聚積，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程［8］。visfatin抑制劑FK866可以抑制斑塊內(nèi)趨化因子聯(lián)接因子1（CXCL1）產(chǎn)生，減輕斑塊內(nèi)炎癥，減少載脂蛋白E基因敲除小鼠粥樣斑塊中的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9表達(dá)，使膠原量增加［9］。

動(dòng)脈粥樣硬化是以系統(tǒng)性內(nèi)皮功能障礙為起始的慢性炎癥過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病患者血清visfatin與血管內(nèi)皮功能障礙的生物標(biāo)志物（細(xì)胞間黏附分子和血管細(xì)胞黏附分子）以及炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）和IL-6呈正相關(guān)；與反映內(nèi)皮功能的肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張呈負(fù)相關(guān)，這提示visfatin在內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化以及它們所導(dǎo)致的主要臨床后果間有復(fù)雜的交互作用［10］。亦有研究發(fā)現(xiàn)，visfatin可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與MMP表達(dá)，通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶／蛋白激酶B（PI3 K／Akt）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和類毛細(xì)血管形成［11］。在牛冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中，visfatin通過(guò)膜筏（MR）觸發(fā)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）亞單位的裝配和激活，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，因此 MR-NOX氧化還原反應(yīng)可能是visf atin介導(dǎo)的冠狀循環(huán)內(nèi)皮功能障礙的重要分子機(jī)制［12］。visfatin可能通過(guò)多種途徑導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化中血管內(nèi)皮功能障礙，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

2.2 visf atin與血栓形成

組織因子（TF）是外源性凝血途徑的關(guān)健起始因子，內(nèi)皮損傷后它可以觸發(fā)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。Cirillo等［13］發(fā)現(xiàn)，visfatin可通過(guò)激活 NF－κB通路，誘導(dǎo)人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞TF基因轉(zhuǎn)錄和具有功能活性的TF從頭合成。這提示visfatin促進(jìn)TF表達(dá)以誘導(dǎo)人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的促凝血表型，是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的參與者。

2.3 visf atin與凋亡

Xiao等［14］用過(guò)氧化氫（H2O2）誘導(dǎo) H9c2心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)現(xiàn)visfatin可抑制這種凋亡，且效果呈時(shí)間依賴性。visfatin可以維持線粒體膜電位，通過(guò)改變p53水平及其下游Bcl-2家族基因來(lái)抑制線粒體依賴的凋亡通路，這種心肌保護(hù)效應(yīng)依賴于腺苷酸活化蛋白激酶（A MPK）。

2.4 單核苷酸多態(tài)性（SNP）

visfatin基因序列上存在多個(gè)SNP位點(diǎn)。研究表明，AKT1基因rs3730358和visfatin基因rs1319501的次要等位基因與45～60歲女性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可能是由于這些等位基因削弱了急性缺氧條件下雌激素對(duì)心肌保護(hù)信號(hào)通路的調(diào)控［15］。Yan等［16］對(duì)中國(guó)人群visfatin基因遠(yuǎn)端啟動(dòng)子區(qū)－1535 C＞T多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，－1535 CT／TT基因型患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)比CC基因型下降40%，提示變異性T等位基因可能是冠心病的保護(hù)因子。－1535 C＞T多態(tài)性與冠心病患者超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、IL-6及 TNF－α等炎性標(biāo)志物降低顯著相關(guān)，可能原因是這種基因型變異引起visfatin表達(dá)減少。Wang等［17］研究發(fā)現(xiàn)，－1535 T變異顯著削弱了啟動(dòng)子與核轉(zhuǎn)錄因子的親和力。T－1535探針或C－1535探針與核萃取物結(jié)合可生成有阻遏功能的復(fù)合體，在競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)中該復(fù)合體可被未標(biāo)記的核轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1（AP-1）特異性探針幾乎完全抑制，故認(rèn)為－1535 C＞T多態(tài)性中的－1535 T變異與AP-1親和力的下降可以使visfatin表達(dá)減少，導(dǎo)致冠心病遺傳易感性降低。

3 小結(jié)

visfatin與炎癥、斑塊不穩(wěn)定、內(nèi)皮功能障礙、血栓形成和凋亡等密切相關(guān)，因其在免疫、炎癥、代謝等方面具有多種活性，故visfatin在冠心病中的作用仍存在爭(zhēng)議，但總體來(lái)說(shuō)其弊大于利。針對(duì)visfatin基因的SNP分析在冠心病中的研究仍處于初級(jí)階段。針對(duì)SNP的功能性研究，將從分子生物學(xué)水平進(jìn)一步闡述visfatin在冠心病中的作用和調(diào)控機(jī)制。

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