杜鵬輝，張貽鳳，王 進(jìn)

(中國(guó)地質(zhì)大學(xué)醫(yī)院，湖北 武漢 430074)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMT)是指在子宮腔外異位種植的子宮內(nèi)膜在卵巢甾體激素的作用下發(fā)生周期性出血，病灶周?chē)a(chǎn)生類(lèi)似感染性炎性反應(yīng)，纖維組織增生，粘連及疤痕形成，常簡(jiǎn)稱(chēng)為內(nèi)異癥。內(nèi)異癥雖然是一種良性疾病，但在臨床上又具有種植、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等類(lèi)似惡性腫瘤的特點(diǎn)。其主要的臨床表現(xiàn)有繼發(fā)性、漸進(jìn)性痛經(jīng)，盆腔粘連和不孕［1，2］。EMT 的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，目前主要學(xué)說(shuō)有子宮內(nèi)膜異位種植學(xué)說(shuō)、淋巴及靜脈播散學(xué)說(shuō)、誘導(dǎo)學(xué)說(shuō)、體腔上皮化生學(xué)說(shuō)等。這些學(xué)說(shuō)在解釋EMT 的發(fā)生和發(fā)展上均有一定的局限性，本文就近年來(lái)EMT 病因?qū)W研究上的新進(jìn)展，從遺傳易感性、免疫學(xué)機(jī)制、環(huán)境因素三個(gè)方面與EMT 發(fā)病的相關(guān)研究作一綜述。

1 遺傳易感性

人類(lèi)對(duì)遺傳基因與EMT 的產(chǎn)生保持著高度的關(guān)注。近些年來(lái)的臨床研究顯示，家族聚集性是EMT 的一大特性，EMT 患者的一級(jí)親屬發(fā)生異位癥的危險(xiǎn)性增加，發(fā)病率達(dá)6.9%，而無(wú)家族史者發(fā)病率僅為1.0%，提示EMT有遺傳傾向［3～5］。人們對(duì)18 對(duì)一方患有異位癥的單卵雙胎姐妹進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其中15 對(duì)雙胞胎同時(shí)具有EMT，因而推測(cè)異位癥的發(fā)生是基因傳遞過(guò)程中脫氧核糖核酸(DNA)序列改變致一系列免疫應(yīng)答異常而直接或間接作用的結(jié)果［6］。國(guó)內(nèi)外研究表明子宮內(nèi)膜樣卵巢癌或漿液性卵巢癌可由卵巢子宮內(nèi)膜異位灶演變而來(lái)，并在EMT的微衛(wèi)星分析中發(fā)現(xiàn)有卵巢癌候選基因，提示在EMT 的發(fā)展中，腫瘤抑制基因失活和癌基因突變協(xié)同作用可能起關(guān)鍵作用。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)易感基因的尋找成為了EMT 研究的最新熱點(diǎn)［7～9］。

1.1 對(duì)于HLA 基因的研究 人白細(xì)胞抗原(HLA)基因簇對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的控制起著決定性的作用。研究表明［10，11］:HLA 基因與EMT 發(fā)生有著一定的聯(lián)系，其中與HLA-DRBI 有著最為明顯的聯(lián)系。另外，盡管HLA 基因與EMT 的發(fā)生有著明顯的聯(lián)系，但研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，HLA 基因上某一位點(diǎn)的OR 或RR 值都較低，提示HLA 基因和EMT的發(fā)生并不是絕對(duì)的，而是相對(duì)的。

1.2 對(duì)抑癌基因PTEN、p27 的研究 EMT 病灶的形成，均伴有不同程度細(xì)胞的增殖和分化。發(fā)現(xiàn)于1997 年的腫瘤抑制基因PTEN 位于p27 上游，它們是細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)增殖和細(xì)胞周期的一條重要的信號(hào)通路，PTEN 直接抑制或通過(guò)上調(diào)p27 的表達(dá)而間接抑制細(xì)胞增殖。彭麗秀［12］等采用免疫組化SP 法檢測(cè)32例EMT 患者在位及異位子宮內(nèi)膜中抑癌基因PTEN 和p27 的表達(dá)，并與20例正常內(nèi)膜對(duì)照組在位內(nèi)膜進(jìn)行比較。結(jié)果表明PTEN、p27 在EMT 患者在位和異位內(nèi)膜中呈低表達(dá)，提示EMT 發(fā)生發(fā)展可能與二者的低表達(dá)及協(xié)同作用密切相關(guān)。

2 免疫學(xué)機(jī)制

2.1 整體免疫功能 當(dāng)人體具有正常的免疫功能時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)“非己”抗原產(chǎn)生免疫排斥，起到保護(hù)作用。但在免疫功能失調(diào)時(shí)，免疫監(jiān)視、免疫清除會(huì)轉(zhuǎn)化為免疫促進(jìn)，異常的免疫應(yīng)答可損傷機(jī)體組織細(xì)胞。具有非特異性免疫防御功能的單核/巨噬細(xì)胞和NK 細(xì)胞可吞噬并清除侵入機(jī)體的病原微生物，這種吞噬清除過(guò)程在侵入機(jī)體的病原微生物開(kāi)始激發(fā)免疫應(yīng)答之前就已完成。已有大量研究表明［13，14］:EMT 患者機(jī)體的細(xì)胞免疫、體液免疫功能均存在異常，主要表現(xiàn)為患者體內(nèi)單核/巨噬細(xì)胞數(shù)量增加、活性增強(qiáng)，T 淋巴細(xì)胞功能降低，具有免疫監(jiān)視、免疫殺傷功能的NK 細(xì)胞細(xì)胞毒作用減弱。單核/巨噬細(xì)胞過(guò)度激活后可轉(zhuǎn)變?yōu)橐种菩约?xì)胞而分泌前列腺素、活性氧分子等多種可溶性抑制物，直接損傷淋巴細(xì)胞或使淋巴細(xì)胞增殖受到抑制。從而推測(cè)，機(jī)體免疫防御功能會(huì)在逆流入腹腔的子宮內(nèi)膜碎片增多時(shí)發(fā)生相應(yīng)變化，免疫監(jiān)視機(jī)制未能成功地清除異位子宮內(nèi)膜，使一些內(nèi)膜碎片在粘附因子的誘導(dǎo)下種植、生長(zhǎng)于腹腔。由上可見(jiàn)，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的功能異常與單核/巨噬細(xì)胞的異常有著緊密的關(guān)系。

2.2 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子的分泌隨免疫細(xì)胞功能及數(shù)量的異常而發(fā)生異常變化。腹腔液中很多細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素—1、6、8、10(IL-1、6、8、10)及腫瘤壞死因子(TNF)等含量增加，對(duì)T、B 淋巴細(xì)胞增殖、活性增強(qiáng)有促進(jìn)作用，并可介導(dǎo)免疫反應(yīng)，促進(jìn)PCs 合成及局部纖維母細(xì)胞增生、膠原沉積和纖維蛋白形成，造成組織纖維化和粘連形成。在疾病的早期，機(jī)體的免疫反應(yīng)隨NK 細(xì)胞、T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞數(shù)量的增加及白細(xì)胞介素-2(IL-2)濃度的升高而增強(qiáng)，從而活化淋巴細(xì)胞，并調(diào)動(dòng)多種免疫功能來(lái)清除病灶。有害的免疫抑制因子在與正常免疫系統(tǒng)相互作用的過(guò)程中，一系列反饋因子被誘發(fā)釋放，使免疫活性細(xì)胞對(duì)異位內(nèi)膜的清除進(jìn)一步受到抑制，而使免疫活性逆轉(zhuǎn)為對(duì)病變的免疫促進(jìn)作用［15］。

2.3 凋亡作用 已有研究發(fā)現(xiàn):EMT 患者在位和異位內(nèi)膜及腹腔液中巨噬細(xì)胞的調(diào)控效應(yīng)會(huì)發(fā)生改變，而這種改變與凋亡調(diào)節(jié)蛋白有關(guān)。Mclaren J 等［16］發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜及腹腔液中Bcl-2(+)的巨噬細(xì)胞明顯增加，而B(niǎo)ax(+)的巨噬細(xì)胞則顯著減少，導(dǎo)致Bcl-2/Bax 比例增加。已知Bcl-2 是凋亡抑制基因，Bax 則可使細(xì)胞凋亡加速，因此Bcl-2/Bax 比例增加將使巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性降低，巨噬細(xì)胞凋亡受抑，使其分泌更多的細(xì)胞因子參與免疫系統(tǒng)功能異常，促進(jìn)異位內(nèi)膜的增殖、生長(zhǎng)而加重病情。

3 環(huán)境因素

3.1 環(huán)境毒素二噁英 二噁英為化工生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的一大類(lèi)環(huán)境污染物，可經(jīng)呼吸道、消化道及皮膚進(jìn)入人和動(dòng)物體內(nèi)，進(jìn)而與相應(yīng)受體結(jié)合而破壞人和動(dòng)物的內(nèi)分泌系統(tǒng)，起到與激素類(lèi)似的功效［17］。EMT 合并不孕患者體內(nèi)二噁英水平較其他不孕患者高，提示二噁英可能與EMT 的發(fā)生存在關(guān)系。Rier 等［18］早在1993 年就做過(guò)如下實(shí)驗(yàn):不同劑量的二噁英喂養(yǎng)隨機(jī)分為3組的24 只恒猴4 年，隨后連續(xù)觀察10 年，發(fā)現(xiàn)3組恒猴EMT 的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與二噁英用量之間存在直接關(guān)系，隨用量增加EMT 發(fā)生率增高且病變更嚴(yán)重。Bulun 等［19］運(yùn)用RTPCR 和Southern Blot 方法檢測(cè)了人在位和異位內(nèi)膜P-450基因(CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1)、AhR、ARNT 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜中CYP1A1 的表達(dá)顯著高于在位內(nèi)膜，而CYP1A2 等的表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，從而推測(cè)二噁英可能通過(guò)增加CYP1A1 的表達(dá)而激活癌基因或誘導(dǎo)雌激素合成，從而促進(jìn)EMT 的發(fā)生和發(fā)展。近年來(lái)隨著環(huán)境污染的日益加劇，二噁英的排放量不斷增加，EMT 發(fā)生率也逐漸上升，但二噁英致EMT 發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)理仍不明確，尚需深入研究。

3.2 局部?jī)?nèi)分泌環(huán)境的作用 卵巢為EMT 最常見(jiàn)的好發(fā)部位，這可能與卵巢局部較高的雌孕激素水平有關(guān)，提示除外界環(huán)境和機(jī)體防御系統(tǒng)外，局部?jī)?nèi)分泌環(huán)境與EMT 的形成也密切相關(guān)。Beliard 等［20］研究表明:異位內(nèi)膜的異位種植、生長(zhǎng)和侵犯有賴(lài)于雌激素的促進(jìn)作用，單一孕激素雖然沒(méi)有這樣的作用，但它對(duì)雌激素的作用有協(xié)同作用。

綜上所述，EMT 的確切病因目前仍不明了，已能肯定的是它是一種多因素疾病，這些因素并非單一獨(dú)立而是相互聯(lián)系、相互補(bǔ)充，共同促進(jìn)EMT 的發(fā)生和發(fā)展。所以，在EMT 病因?qū)W研究上的任何一點(diǎn)進(jìn)展，可能對(duì)EMT 的治療都有重要價(jià)值，值得我們對(duì)其進(jìn)行更深的研究。

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