王卓 陳小紅

皮膚和系統(tǒng)性漿細(xì)胞增多癥

王卓 陳小紅

皮膚和系統(tǒng)性漿細(xì)胞增多癥是一種以全身各系統(tǒng)的成熟漿細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的良性少見疾病，最常累及皮膚、淋巴結(jié)以及骨髓。臨床表現(xiàn)為多發(fā)的紅棕色斑塊、結(jié)節(jié)或斑片對(duì)稱性的分布于面部、頸部、軀干以及腋窩，無(wú)任何自覺癥狀，常伴多克隆高γ球蛋白血癥，皮損組織病理表現(xiàn)為真皮內(nèi)血管或者附屬器周圍致密的成熟的漿細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫組化常顯示漿細(xì)胞同時(shí)表達(dá)κ和λ輕鏈，顯示浸潤(rùn)的漿細(xì)胞為多克隆性增殖。

漿細(xì)胞；細(xì)胞增殖；皮膚疾??；細(xì)胞因子類；系統(tǒng)性漿細(xì)胞增多癥

2 病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制

CSP的病因迄今尚不明確。Uhara等［8］認(rèn)為，該病是一種反應(yīng)性的漿細(xì)胞疾病，這也是目前比較公認(rèn)的一種觀點(diǎn)。由于本病多發(fā)生于日本，這個(gè)較為特征性的地理分布，使得Amin等［10］推測(cè)，特定環(huán)境中的原發(fā)感染因素可能是潛在的致病原因，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

Leonard等［2］認(rèn)為，CSP 可能是由于漿細(xì)胞在調(diào)控分化中，重要的信號(hào)分子發(fā)生了基因編碼突變引起的，可能類似于肥大細(xì)胞增多癥的發(fā)病機(jī)制，由于原癌基因C-kit點(diǎn)突變導(dǎo)致了KIT（一種酪氨酸激酶）的結(jié)構(gòu)活化，阻滯肥大細(xì)胞凋亡，并延長(zhǎng)了肥大細(xì)胞的生存期。細(xì)胞因子IL-6可以誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖并分化成漿細(xì)胞、分泌免疫球蛋白及血管生成。在CSP中，患者常伴有血清IL-6水平的升高。Haque等［11］強(qiáng)調(diào)血清IL-6的升高在CSP發(fā)病機(jī)制中的重要作用，作者認(rèn)為，IL-6升高的分子來(lái)源目前尚不清楚，可能有以下兩個(gè)方面：一是來(lái)源于皮膚或皮膚相關(guān)淋巴結(jié)微環(huán)境中的分子引起持續(xù)性IL-6的刺激，從而阻止了位于該部位已經(jīng)分化完全，并且可以產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞的凋亡。這個(gè)假設(shè)是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了IL-6 mRNA僅在CSP皮疹中檢測(cè)到，同時(shí)免疫組化顯示漿細(xì)胞表達(dá)IL-6蛋白。他們認(rèn)為，漿細(xì)胞表達(dá)IL-6蛋白也提示漿細(xì)胞本身可能存在固有的分子缺陷導(dǎo)致了細(xì)胞的自分泌與旁分泌刺激通道。另一方面，漿細(xì)胞本身對(duì)IL-6的產(chǎn)生解除了管制，反過(guò)來(lái)，IL-6以自分泌及旁分泌的方式促進(jìn)了漿細(xì)胞在組織中的生存及累積。

關(guān)于CSP與多中心巨大淋巴結(jié)增生（Castleman病，MCD）的研究中，發(fā)現(xiàn)除了CSP臨床特征性的皮疹外，二者有相似的臨床表現(xiàn)及病理學(xué)特點(diǎn)［12］，而MCD本身是一種反應(yīng)性淋巴結(jié)病，臨床上表現(xiàn)為富含漿細(xì)胞的淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、高γ球蛋白血癥以及其他全身癥狀，血清IL-6的過(guò)度生成被認(rèn)為是MCD發(fā)病機(jī)制中的重要因素。MCD中?？梢詸z測(cè)到人皰疹病毒（HHV）8，但 Higashi等［13］對(duì) 2 例伴CSP皮損的MCD患者的皮損行HHV-8檢測(cè)，結(jié)果為陰性，故不能證實(shí)HHV-8病毒感染與CSP的相關(guān)性。Jayaraman等［14］在CSP患者中也未發(fā)現(xiàn)與HHV-8感染相關(guān)的病例。因此，有作者認(rèn)為，這兩種疾病的本質(zhì)是相同的，認(rèn)為CSP是MCD的一種HHV-8 陰性的變異體［11，13］。

Haque等［11］也提出了CSP發(fā)病機(jī)制與邊緣區(qū)B淋巴瘤相似，是由于持續(xù)性的自身抗原或微生物的刺激導(dǎo)致漿細(xì)胞分化，但此觀點(diǎn)尚未獲得公認(rèn)。Honda等［15］發(fā)現(xiàn)，1例診斷為CP的患者皮膚組織病理表現(xiàn)為單克隆漿細(xì)胞浸潤(rùn)，他們將其歸類為“邊界”皮膚漿細(xì)胞增多癥/邊緣區(qū)淋巴瘤。關(guān)于CSP與淋巴瘤的關(guān)系，目前大多數(shù)的觀點(diǎn)認(rèn)為，CSP是良性成熟的漿細(xì)胞增生性疾病，很少伴潛在腫瘤，屬于良性病程，預(yù)后較好。

IgG4相關(guān)疾病是一種新認(rèn)識(shí)的系統(tǒng)性疾病，最常累及胰腺、肝膽管、眼眶及淋巴結(jié)，累及皮膚時(shí)，其典型特征是致密的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)生長(zhǎng)于腫脹性的斑塊或結(jié)節(jié)上，特別是IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞，遺傳因素、細(xì)菌感染以及自身免疫機(jī)制均可能是IgG4 介導(dǎo)疾病的原因［16］。Miyagawa-Hayashino 等［17］觀察了3例CSP患者，發(fā)現(xiàn)組織病理顯示大量IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)這種IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞的浸潤(rùn)也可以在其他器官（淋巴結(jié)、肺部以及骨髓中）的組織學(xué)中觀察到。他們發(fā)現(xiàn)，IgG4陽(yáng)性細(xì)胞與IgG陽(yáng)性細(xì)胞比值為48%，故提出假設(shè)CSP與IgG4相關(guān)硬化性疾病在發(fā)病機(jī)制上可能存在相關(guān)關(guān)系。

3 CP與CSP關(guān)系

大多數(shù)作者認(rèn)為，臨床或超聲影像學(xué)沒(méi)有提示淋巴結(jié)病時(shí)可診斷為 CP［5，8，18］。Tada 等［19］復(fù)習(xí)了 68例來(lái)自日本的CP病例，發(fā)現(xiàn)38例合并淋巴結(jié)腫大，其余30例未發(fā)現(xiàn)可觸及的淋巴結(jié)，但其中4例患者行淋巴結(jié)活檢，組織病理提示，淋巴結(jié)中大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)。他們認(rèn)為，由于臨床中未發(fā)現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)，大量CSP患者被誤診為CP，從而影響了CSP的早期發(fā)現(xiàn)與治療。因此，淋巴結(jié)活檢以及骨髓穿刺或皮損組織病理在CP或者CSP的診斷上尤為重要。Wagner等［1］也認(rèn)為，診斷CP或者CSP可能取決于在什么時(shí)候進(jìn)行了臨床診斷性的檢查或者從另一個(gè)角度說(shuō)是臨床醫(yī)生是否會(huì)積極地追蹤與觀察。

4 臨床特征

CSP臨床特征性的皮疹表現(xiàn)為圓形或橢圓形紅棕色斑塊、斑片或結(jié)節(jié)［9］，陳舊性皮損可以出現(xiàn)色素沉著［13-14］。皮疹常沿著皮紋走向?qū)ΨQ分布于面部、頸部、軀干以及腋窩，四肢很少受累［8-9，15，18］。該病多無(wú)自覺癥狀，40%的患者偶爾伴有輕度瘙癢［8，18］，皮疹罕見自行消退趨勢(shì)，呈現(xiàn)慢性進(jìn)行性病程。尚可侵犯其他內(nèi)臟器官引起肝脾腫大、間質(zhì)性肺炎以及腎病等［9，15］。

高γ球蛋白血癥、淋巴結(jié)腫大以及骨髓漿細(xì)胞的浸潤(rùn)是除了典型皮疹以外CSP最常見的三大特點(diǎn)。高γ球蛋白血癥（88%～93%）是CSP患者最常見的臨床伴隨特征［8-9］，主要以血IgG、IgA升高為主，IgM升高比較少見［15］。淋巴結(jié)病，包括淺表淋巴結(jié)以及中央淋巴結(jié)的腫大，約占 44%～62%［9，19］。除此之外，骨髓漿細(xì)胞浸潤(rùn)在CSP中也較常見。Shimizu等［9］對(duì)26例患者中的20例進(jìn)行了骨髓檢查，發(fā)現(xiàn)有8例骨髓受累，高達(dá)40%。Uhara等［8］認(rèn)為，高γ球蛋白的水平以及骨髓中漿細(xì)胞濃度的水平是判斷預(yù)后的指標(biāo)之一。

5 組織病理表現(xiàn)

皮膚組織病理表現(xiàn)為真皮內(nèi)血管或附屬器周圍有密集的成熟漿細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞無(wú)異形性［8-9］，漿細(xì)胞表現(xiàn)為多克隆性。近年來(lái)，神經(jīng)周圍漿細(xì)胞的大量浸潤(rùn)也陸續(xù)有報(bào)道［15，20］。Uhara 等［8］發(fā)現(xiàn)近三分之一的患者組織病理可見生發(fā)中心。免疫組化標(biāo)記漿細(xì)胞同時(shí)表達(dá)κ和λ輕鏈，成熟的漿細(xì)胞尚可表達(dá)CD138，CD38。淋巴結(jié)活檢顯示，皮質(zhì)區(qū)和髓質(zhì)區(qū)明顯的成熟漿細(xì)胞增生，均為多克隆性漿細(xì)胞。骨髓穿刺檢查示成熟的漿細(xì)胞中度增多，無(wú)惡性漿細(xì)胞瘤的征象。

6 診斷與鑒別診斷

CSP尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可參考以下幾點(diǎn)進(jìn)行診斷：①典型皮疹為紅棕色斑塊、結(jié)節(jié)或斑片，對(duì)稱性的散發(fā)于面部、頸部、軀干或者腋窩處，無(wú)自覺癥狀，呈慢性進(jìn)行性病程；②伴隨有高γ球蛋白血癥；③皮損組織病理顯示，真皮內(nèi)多克隆性的成熟漿細(xì)胞浸潤(rùn)，可伴有淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤(rùn)；淋巴結(jié)活檢示多克隆性成熟漿細(xì)胞的增生；骨髓穿刺示骨髓中成熟漿細(xì)胞的增多；④除典型皮損外，尚有其他器官漿細(xì)胞的浸潤(rùn)，如淋巴結(jié)、骨髓等；⑤排除其他原因如HHV-8、EB病毒感染等因素。

組織學(xué)上，CSP需要與漿細(xì)胞增生性疾病鑒別，包括單克隆漿細(xì)胞增生性疾病及多克隆漿細(xì)胞增生性疾病。其中MCD的組織病理與CSP最為相似，但MCD臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重，主要累及淋巴結(jié)，少累及皮膚，無(wú)典型的CSP皮膚表現(xiàn)，并且與HHV-8感染明顯相關(guān)。慢性感染引起的漿細(xì)胞增多則可結(jié)合相應(yīng)病史及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行鑒別。

7 治療及預(yù)后

CSP的臨床治療有很多方法，但療效不一，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的方案。目前的治療方法有系統(tǒng)或局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，抗CD20抗體及系統(tǒng)性化療等，臨床療效不一［2，8，21］。放療［8］、補(bǔ)骨脂素長(zhǎng)波紫外線照射治療、局部光動(dòng)力治療［1］均有一定的療效。美法侖（melphalan）、潑尼松、免疫球蛋白和環(huán)磷酰胺的組合在個(gè)別案例是有效的。

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Cutaneous and systemic plasmacytosis

Wang Zhuo,Chen Xiaohong.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510080,China

Chen Xiaohong,Email:chenxiaohong@medmail.com.cn

Cutaneous and systemic plasmacytosis （CSP）,a rare benign disease characterized by infiltrates of mature plasma cells in various organ systems,usually affects the skin,lymph nodes and bone marrow.Clinically,it manifests as multiple reddish-brown patches,nodules and plaques symmetrically located on the face, neck, trunk and axillary fossa without any subjective symptoms. Polyclonal hypergammaglobulinemia often complicates CSP.Histopathologically,it is characterized by dense perivascular or periadnexal infiltrates of mature plasma cells in the dermis.Immunohistochemical studies usually reveal polyclonal proliferation of infiltrative plasma cells,which express both κ and λ light chains.

Plasma cells;Cell proliferation;Skin diseases;Cytokines;Systemic plasmacytosis

1976年，Yashiro報(bào)告首例患者，并以“一種漿細(xì)胞增多癥”為病名，1980年Kimura等將其命名為“皮膚漿細(xì)胞增多癥”（CP），臨床表現(xiàn)為多發(fā)性紅棕色斑塊，皮損組織病理表現(xiàn)為真皮層大量漿細(xì)胞的浸潤(rùn)，血清蛋白電泳提示多克隆的高丙種球蛋白血癥。1986年，Watanabe等報(bào)告了2例CP患者，有皮膚以及其他器官的受累，包括淋巴結(jié)及肝臟等，故將累及2個(gè)及2個(gè)以上器官的CP稱為系統(tǒng)性漿細(xì)胞增多癥［1］。目前，隨著皮膚外漿細(xì)胞的浸潤(rùn)越來(lái)越常見，即使初始診斷為CP的患者在疾病的發(fā)展過(guò)程中也會(huì)檢測(cè)到潛在的系統(tǒng)受累，因此，許多作者習(xí)慣將其命名為“皮膚和系統(tǒng)漿細(xì)胞增多癥”（CSP）［2-4］。

1 流行病學(xué)

CSP是一種少見疾病，多見于日本，中國(guó)、韓國(guó)有少數(shù)病例報(bào)告［1］。該病好發(fā)年齡為30～50歲，兒童罕見［5-6］，發(fā)生于兒童患者時(shí)又被命名為“孤立的良性皮膚原發(fā)性漿細(xì)胞增多癥”，相對(duì)而言是一種更輕型的皮膚漿細(xì)胞增多癥［7］。Uhara 等［8］總結(jié)了41例日本患者，顯示男女之比為1∶0.6，發(fā)病年齡20～62 歲，平均 37 歲。Shimizu 等［9］對(duì) 26 例 CP 患者進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，男女之比為1.2∶1，發(fā)病年齡22～55歲，平均45.8歲。

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.016

510080廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科

陳小紅，Email:chenxiaohong@medmail.com.cn

本文主要縮寫：CP：皮膚漿細(xì)胞增多癥，CSP：皮膚和系統(tǒng)漿細(xì)胞增多癥，MCD：巨大淋巴結(jié)增生，HHV：人皰疹病毒

2014-10-21）