嵇愛平，羅義根

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，每年約有100 萬人死于乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌(HCC)。抗病毒治療HBV 是減少肝硬化和肝癌發(fā)生的關(guān)鍵措施［1］。拉米夫定(LAM)是第一個上市的口服抗病毒藥物，能夠有效地抑制HBV 復(fù)制，減緩疾病的進展。然而，長期使用LAM 很容易出現(xiàn)耐藥，1年的耐藥率達20%，5年的累計耐藥率高達70%［2］。由于我國部分地區(qū)經(jīng)濟比較落后，很多初治的慢性乙型肝炎(CHB)患者仍選擇LAM 治療，長期使用LAM 所導(dǎo)致的耐藥性是核苷類似物治療CHB 中突出的新問題。為探索LAM 耐藥CHB 患者抗病毒治療方法，為CHB 患者制定更加有效的核苷(酸)類似物抗病毒治療方案提供充分的依據(jù)，本院應(yīng)用兩種劑量的恩替卡韋(ETV)聯(lián)合阿德福韋酯(ADV)治療LAM 耐藥CHB 患者，對其臨床療效進行了觀察，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年2月－2014年2月在本院門診和住院治療的CHB 患者161 例，其中男89 例，女74 例，年齡18～69 歲，平均年齡(44.3 ±13.7)歲。所有患者的診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》標(biāo)準。具體納入標(biāo)準:年齡＞16 歲，HBsAg 陽性＞6 個月，接受至少24 周LAM治療，HBV DNA≥1 ×105拷貝/ml，所有患者均經(jīng)基因耐藥檢測到rtM204I 變異。治療前排除標(biāo)準:合并人類免疫缺陷病毒(HIV)、其他病毒性肝炎或其它類型的肝臟疾病，如脂肪肝、藥物性肝炎、有失代償性肝硬化表現(xiàn)(如食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病等)等;近期接受過其他保肝、降酶藥物治療;曾接受過干擾素、其他核苷和核苷酸類藥物治療;以及妊娠或哺乳期婦女。所有患者隨機分為3 組:對照組53 例，觀察1 組56 例，觀察2 組52 例。3 組患者年齡、性別、病程等一般資料比較無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方案 對照組選擇LAM(葛蘭素史克中國公司)100 mg/d 聯(lián)合ADV(葛蘭素史克中國公司)10 mg/d 口服，觀察1 組給予ETV(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司)0.5 mg/d聯(lián)合ADV(葛蘭素史克中國公司)10 mg/d 口服;觀察2 組給予ETV(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司)1.0 mg/d 聯(lián)合ADV(葛蘭素史克中國公司)10 mg/d 口服。3 組療程至少48周。治療期間檢測患者治療前以及治療12、24、48 周后血漿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清學(xué)標(biāo)志物HBeAg 以及HBV DNA 含量。用全自動生化儀檢測ALT 和AST 的變化;采用ELISA 法檢測血清HBV 標(biāo)志物HBeAg(上?？迫A生物工程股份有限公司);采用實時定量PCR 分析儀檢測血清HBV DNA 含量(最低檢測下線為500拷貝/ml)。

HBeAg 陰轉(zhuǎn)率(%)=治療后由HBeAg 陽性變?yōu)殛幮缘睦龜?shù)/治療前該組HBeAg 陽性例數(shù)×100%。

HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率(%)=治療后HBV DNA≤500 拷貝/ml 的例數(shù)/該組總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有計量資料應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件予以分析和處理，以±s 表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療后第12、24、48 周ALT 和AST 水平比較3 組患者在治療前ALT 水平無顯著性差異，治療12、24、48 周后，兩個觀察組ALT 水平較對照組明顯下降且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。與觀察1 組相比，治療12 周后觀察2 組ALT 水平下降明顯且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療24、48 周后，2 個觀察組之間ALT 水平無顯著性差異。3 組患者在治療前AST 水平無顯著性差異，治療12、24、48 周后，2個觀察組AST 水平較對照組下降明顯且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療12、24、48 周后2 個觀察組之間AST 水平無顯著性差異。見表1、表2。

表1 3 組患者治療前后肝功能指標(biāo)ALT(U/L)變化的比較(±s)

表1 3 組患者治療前后肝功能指標(biāo)ALT(U/L)變化的比較(±s)

注:與對照組比較，* P＜0.05;與觀察1 組比較，△P＜0.05。

組別治療前12 周24 周48周觀察1 組 112.0±50.2 85.3±35.6*58.2±22.7*33.8±11.2*觀察2 組 113.0±42.7 72.6±23.9＊△ 59.2±18.6*31.7±13.8*對照組116.7±44.3100.9±38.679.5±29.346.6±18.1

表2 3 組患者治療前后肝功能指標(biāo)AST(U/L)變化比較(±s)

表2 3 組患者治療前后肝功能指標(biāo)AST(U/L)變化比較(±s)

注:與對照組比較，* P＜0.05。

組別治療前12 周24 周48周觀察1 組 104.5±37.4 78.6±28.4*55.3±21.9*31.6±8.1*觀察2 組 107.5±33.8 69.5±34.9*54.7±18.6*32.2±9.5*對照組105.9±37.788.8±31.267.8±25.941.3±16.8

2.2 3組患者治療后HBeAg 陽性患者陰轉(zhuǎn)率比較 本資料161 例患者中，對照組中HBeAg 陽性患者29 例，觀察1 組HBeAg 陽性患者31 例，觀察2 組HBeAg 陽性患者28 例。對照組使用LAM 聯(lián)合ADV 挽救治療方案12、24、48 周，HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為10.3%、27.5%、48.3%，與同期2 個觀察組相比無顯著性差異。2 個觀察組之間相比，治療12、24、48 周后HBeAg 陰轉(zhuǎn)率均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

2.3 3組患者治療后HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率比較 對照組使用LAM 聯(lián)合ADV 挽救治療12、24、48 周后，HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率分別為22.6%、52.8%、73.6%。與對照組相比，2 個觀察組HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率顯著提高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。2 個觀察組之間相比，治療12、24、48 周后HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表3 3 組患者治療前后HBeAg 轉(zhuǎn)陰率(%)比較

表4 3 組患者治療前后HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率(%)比較

2.4 不良事件 治療期間，對照組出現(xiàn)1 例肌酸激酶增高不良反應(yīng)，2 個觀察組均無不良反應(yīng)。3 組不良事件發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

目前臨床上多采用LAM 聯(lián)合ADV 對LAM 耐藥CHB 患者進行挽救治療，雖然臨床療效肯定，但仍有部分患者對這種治療方案應(yīng)答不佳，甚至發(fā)生多重耐藥［3］。恩替卡韋是一種強效選擇性鳥嘌呤核苷類似物，它有很強的抑制HBV 復(fù)制作用，對已經(jīng)產(chǎn)生YMDD 變異的耐藥病毒亦有良好的作用［4］。同時，ETV 選擇出耐藥株需要3 個突變同時存在，所以ETV具有較高的耐藥基因屏障。ETV 與ADV 沒有共同耐藥通路，且目前尚未發(fā)現(xiàn)ETV 與ADV 存在交叉耐藥，所以ETV 聯(lián)合ADV 是LAM 耐藥CHB 患者有價值的治療方案。國內(nèi)外有很多文獻報道，ETV 聯(lián)合ADV 用于LAM 耐藥的CHB 患者療效確切［5-7］。但這些治療方案中ETV 的劑量卻沒有達成一致，故臨床上ETV 聯(lián)合ADV 用于LAM 耐藥的CHB 患者治療方案中，ETV 的劑量值得進一步探討。

本研究中，對161 例LAM 耐藥CHB 患者選擇了不同的挽救治療方案并進行觀察，觀察結(jié)果顯示ETV(0.5mg 或1.0mg)聯(lián)合ADV 治療12、24、48 周后，ALT、AST 水平較LAM聯(lián)合ADV 組下降明顯且有統(tǒng)計學(xué)意義。治療12、24、48 周后，ETV(0.5mg 或1.0mg)聯(lián)合ADV 組HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率也顯著高于LAM 聯(lián)合ADV 組。以上結(jié)果提示對于LAM 耐藥的CHB 患者，ETV 聯(lián)合ADV 治療方案比LAM 聯(lián)合ADV 治療有著更好地抑制病毒復(fù)制和改善肝功能的作用。1.0 mgETV聯(lián)合ADV 治療12、24、48 周后，AST 水平和HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率與0.5 mg ETV 聯(lián)合ADV 組無明顯性差異。1.0 mg ETV 聯(lián)合ADV 組僅在治療12 周后，ALT 水平顯著低于0.5 mg ETV 聯(lián)合ADV 組。治療24、48 周后，1.0 mg ETV 聯(lián)合ADV 組與0.5 mg ETV 聯(lián)合ADV 組在ALT 水平上無明顯性差異。以上結(jié)果提示，0.5 mg ETV 聯(lián)合ADV 的治療效果與1.0 mg ETV 聯(lián)合ADV 組相當(dāng)，可能短時間內(nèi)1.0 mg ETV 聯(lián)合ADV 組改善肝功能的作用稍強。2015年Yuri Cho 等［8］研究也表明對于LAM 耐藥CHB 患者的治療，0.5 mg ETV 聯(lián)合ADV 的治療效果與1.0 mg ETV 聯(lián)合ADV 無明顯性差異。本研究中LAM聯(lián)合ADV 組和ETV(0.5 mg 或1.0 mg)聯(lián)合ADV 組在HBeAg 陰轉(zhuǎn)率及不良反應(yīng)發(fā)生率上均無顯著性差異，此結(jié)果可能還需要更大樣本數(shù)的臨床研究加以證實。

綜上所述，對于LAM 耐藥CHB 患者，使用ETV 聯(lián)合ADV治療方案比LAM 聯(lián)合ADV 治療有著更好地抑制病毒復(fù)制和改善肝功能的作用。對于LAM 耐藥CHB 患者，使用0.5 mg ETV 聯(lián)合ADV 挽救治療，療效確切而且可以減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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