孫寧寧 楊先照 李 瑩 焦云濤 劉蕊潔 葉永安

北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院消化內科 (北京，100700)

腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥，也是導致肝硬化患者入院的常見原因［1］。肝硬化腹水患者的1年和5年病死率分別約為15%和44%［2］，其防治是臨床研究的熱點和難點。肝硬化腹水屬于中醫(yī)“鼓脹”范疇，中醫(yī)對本病的治療有一定的認識與特色。隨機對照試驗(RCT)在循證醫(yī)學證據等級最高，高質量的隨機對照試驗對于指導臨床有很高的價值，關于中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的隨機對照臨床試驗研究的報道也不斷增多。本研究通過對已發(fā)表的中醫(yī)藥(含中西醫(yī)結合)治療肝硬化腹水隨機對照臨床試驗的質量進行評價，分析其存在的問題，為今后開展該病臨床研究提供一定的借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 ①中醫(yī)藥(含中西醫(yī)結合)治療肝硬化腹水的隨機對照臨床試驗;②研究中治療組的干預措施為中醫(yī)藥治療或中西醫(yī)結合治療，中醫(yī)藥治療包括中藥湯劑或中藥配方顆粒或中藥臍貼等各種劑型，對照組為單純西藥或單純中藥或中藥加西藥治療。

1.2 文獻排除標準 ①動物實驗研究;②理論研究;③綜述及摘要;④個案報道及經驗介紹;⑤流行病學調查研究;⑥重復發(fā)表及一稿多投者，僅納入其中一篇。

1.3 文獻檢索方法

以“Cirrhosis”，“Cirrhoses”，“Cirrhotic”，“Ascites”和“drugs，Chinese herbal”，“Medicine，Chinese traditional”，“Medicine，oriental traditional”，“Traditional Chinese medicine”，“Traditional Chinese herbal”為主題詞或關鍵詞檢索國外數(shù)據庫，以“肝硬化腹水”、“中醫(yī)”、“中藥”、“中西醫(yī)結合”為主題詞或關鍵詞檢索國內數(shù)據庫，如Ovid MEDLINE(R)(1946～2014年)，EMBASE(1974～2014年)，AMED(1985～2014年)，The Cochrane Central Register of Controlled Trials(Issue 12 of 12，December 2014)，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫(1978～2014年)，中國期刊網全文數(shù)據庫(1979～2014年)，萬方學術期刊全文數(shù)據庫(1990～2014年)，重慶維普中文數(shù)據庫(1989～2014年)。

1.4 質量評價方法

按照循證醫(yī)學的評價原則和方法，參照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0》提供的評價RCT 文獻質量的指標，設計“中醫(yī)藥治療肝硬化腹水隨機對照臨床試驗質量評價表”，內容包括臨床科研設計的主要原則，如診斷標準、納入及排除標準、療效判定標準、樣本含量、對照情況、隨機序列的產生、隨機分配隱藏、盲法使用情況、組間均衡性、統(tǒng)計學方法、不良反應監(jiān)測、退出與隨訪(失訪)病例分析等方面。

1.5 統(tǒng)計學方法

分別由兩名評價人員獨立地根據納入及排除標準篩選出符合研究的文獻，并根據“中醫(yī)藥治療肝硬化腹水隨機對照試驗質量評價表”進行資料提取，并將數(shù)據錄入到Excel 中。對納入數(shù)據進行一致性分析，對有異議的條目，經第3 名評價人員核對原文并討論，確定最后評價結果，采用Excel 對錄入數(shù)據進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 文獻篩選與納入情況

通過檢索國內外數(shù)據庫，共檢索到1828 篇文獻，其中英文文獻23 篇，中文文獻1805 篇，去掉重復文獻后共878 篇。再根據納入標準、排除標準進行篩選后，確定符合條件的560 篇文獻納入研究，根據“中醫(yī)藥治療肝硬化腹水隨機對照試驗質量評價表”進行資料提取和錄入。

2.2 標準的選擇

納入的560 篇文獻中，有488 篇(87.14%)給出了診斷標準，547 篇(97.68%)給出了療效評價標準，而對于納入標準和排除標準，則分別有154 篇(27.50%)和182 篇(32.50%)提及。

2.3 試驗設計

2.3.1 臨床試驗樣本量估算

560 篇文獻均未提及樣本量的估算，研究樣本量在30 例及以下的文獻有142 篇(占研究文獻的25.36%)，大多數(shù)研究的樣本量處于31 例～60 例段，有342 篇(占研究文獻的61.07%)，60 例以上的研究則相對較少，僅有76 篇(占13.57%)，具體情況如表1。

表1 不同樣本量的研究所占研究文獻比例

2.3.2 臨床試驗對照的選擇

在納入研究的560 篇文獻中，所有研究都選擇陽性藥物做對照。這可能與肝硬化腹水的病情性質及醫(yī)學倫理有關，患者病情一般比較重，不及時治療容易進展或發(fā)生嚴重并發(fā)癥，因此不適合采取空白對照或安慰劑對照。

2.3.3 臨床試驗隨機序列的產生

對于隨機序列的產生，大部分臨床試驗隨機方法不夠嚴格或未描述具體的隨機過程，參照Cochrane 手冊中隨機序列的產生對于產生選擇偏倚風險的描述，本研究中的臨床試驗僅52 篇使用了低偏倚風險的隨機方法，如隨機數(shù)字表法、抽簽等，有34篇使用了高偏倚風險的隨機方法，如根據就診的先后順序、單雙號等產生隨機序列。而大多數(shù)研究文獻(474 篇，占84.64%)僅粗略說明研究為隨機分組，并未交待具體隨機方法。

2.3.4 分配隱藏

對于隨機分配的隱藏，93.57%的研究文獻(524 篇)未對分配隱藏的方法進行描述，故無從得知其偏倚風險，僅2 篇研究文獻屬于低偏倚風險，34 篇研究文獻容易發(fā)生隨機分配方案的提前暴露，存在高偏倚風險。

2.3.5 盲法

對于研究者和受試者(患者)盲法的選擇，包括僅對于受試者(患者)的單盲，以及針對研究者和受試者雙方的雙盲。在本研究中，所納入試驗僅6 篇文獻中報告使用了盲法，其中3 篇單盲，3 篇雙盲，其余554 篇文獻中均未說明是否使用盲法。入選的所有試驗均未描述結局評價盲法。

2.3.6 結局數(shù)據完整性及選擇性報告結局

本研究所納入試驗文獻均未描述缺失數(shù)據情況;因無從獲得試驗的計劃書或預先說明的結局，所有試驗均無法判斷是否存在選擇性報告結局的風險。

2.3.7 納入文獻統(tǒng)計學方法運用情況

入選試驗文獻中有326 篇(58.21%)描述了所使用的統(tǒng)計學方法，包括SPSS 統(tǒng)計軟件的卡方檢驗、t 檢驗、秩和檢驗等，其余234 篇則未明確提及所用統(tǒng)計學方法。

2.3.8 組間均衡性

研究納入的560 篇試驗中92.50%(518 篇)進行了組間均衡性的考慮，主要涉及性別、年齡、病程、病情等方面，也有部分試驗文獻(42 篇)未提及組間均衡性。

2.3.9 不良反應監(jiān)測及隨訪/病例脫失情況

納入的隨機對照試驗過程中總體上缺乏對于不良反應的監(jiān)測，僅8.57%(48 篇)報道了不良反應的監(jiān)測情況。另外，只有13.04%(73 篇)在文獻當中提到了隨訪或病例脫失情況，其余487 篇文獻則均未提及。

3 討論

中醫(yī)藥在治療肝硬化腹水方面確有療效，已有不少醫(yī)家對其進行了臨床研究，在國內外報道的中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的隨機對照臨床試驗數(shù)量較多，但本研究依據循證醫(yī)學隨機對照試驗質量評價方法對這些臨床試驗進行質量評價，發(fā)現(xiàn)目前已發(fā)表的隨機對照臨床試驗大多數(shù)質量較低，存在諸多問題。

首先，在試驗設計方面，隨機序列的產生缺乏規(guī)范性，采用嚴格隨機方法的試驗研究較少，并且缺乏對隨機分配的隱藏;對于盲法的實施太少，本研究所納入的試驗僅有6 篇涉及對實施者和參與者的盲法，對于結局評價者的盲法，則均未涉及。在樣本量方面，沒有一篇試驗文獻中描述了樣本量的估算，小樣本量試驗居多。對于結局數(shù)據的完整性也缺乏相應的描述。以上問題會導致試驗研究產生很高的偏倚風險，影響結果的準確性和可信度。此外，大多數(shù)研究缺乏對不良反應及脫失/隨訪情況的記錄。

中醫(yī)藥的現(xiàn)代化需要遵循循證醫(yī)學的原則，然而只有高質量的臨床研究才能夠被認可和推廣。針對目前中醫(yī)藥及中西醫(yī)結合治療肝硬化腹水隨機對照臨床試驗存在的問題，需要從以下幾方面加以改善。①在試驗設計方面，隨機序列的產生應嚴格按照完全隨機的方法，如采用隨機數(shù)字表、使用電子計算機或計算器生成隨機數(shù)字等隨機方法，降低選擇偏倚;②應做到隨機分配的隱藏，如中心隨機或密封信封法等，避免隨機分配方案的提前暴露;③對于盲法的實施，最好對于受試者、研究者及結局評價者均實施可靠的、不容易被打破的盲法，減少實施偏倚;④對于樣本量的選擇要提前估算，盡可能采用合理的樣本，減少誤差;⑤對于結局指標的報告要全面，避免產生報告偏倚，影響其他研究者對研究結果的判斷。同時，我們也應當關注藥物的毒副作用，加強試驗過程中不良反應的監(jiān)測，并且要提高患者的依從性，減少脫失，加強對患者的隨訪。

隨機對照臨床試驗是屬于實施難度較大的研究，然而它是循證醫(yī)學中證據等級最高的試驗，尤其是多中心、大樣本、盲法的隨機對照試驗，對于指導科學研究及臨床有較大的意義，其準確性對于醫(yī)學的發(fā)展極為重要。因此所有科研及臨床工作者都應當加強循證醫(yī)學的學習，在試驗設計時即考慮到可能影響結局的偏倚風險，盡可能的予以避免。根據本研究結果，目前國內外報道的中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的隨機對照試驗數(shù)量較多，但質量普遍偏低，一方面與試驗的設計與實施中的不足有關，另一方面與文章的報道不規(guī)范有關，因此在加強對試驗方案的設計與實施的同時，也應當重視試驗結果的報告，在文章發(fā)表時應當嚴格按照CONSORT 聲明［3］，全面提供試驗相關信息，增加研究結果的可靠性和可重復性。

［1］王宇明.2012年《美國肝病研究學會成人肝硬化腹水指南》更新版解讀與探討［J］.胃腸病學，2014，19(10):577 -582.

［2］Runyon BA.AASLD Practice Guideline.Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis:Update 2012［J/OL］.Hepatology，2013.http://www.lcgdbzz.org/UpFiles/Article/2013614142431.pdf

［3］Kenneth F Schulz，Douglas G Altman，David Moher，等.CONSORT 2010 聲明:報告平行對照隨機臨床試驗指南的更新［J］.中西醫(yī)結合學報，2010，8(7):604 -612.