徐麗婷 孫愛軍 張濤 杜慧

患者，女，45歲，近1個月來無明顯誘因出現(xiàn)心悸、氣促，并伴高熱，最高體溫38.5℃，于我院門診就醫(yī)，自訴二十年前在我院行二尖瓣置換術(shù)，此次到我院就診前曾在外院行血培養(yǎng)檢查，結(jié)果提示為鏈球菌，門診以“二尖瓣術(shù)后、感染性心內(nèi)膜炎”收住入院。入院查體:口唇發(fā)紺，頸靜脈怒張，心尖搏動位于第5肋間左鎖骨中線外1 cm，搏動范圍彌散，心相對濁音界向左側(cè)擴(kuò)大，雙側(cè)橈動脈波動可觸及水腫脈，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕性啰音，余無異常。心臟彩超示:二尖瓣置換術(shù)后，機(jī)械瓣功能尚正常，主動脈瓣狹窄(輕度)及關(guān)閉不全(輕-中度)，射血分?jǐn)?shù)(EF):53%。檢驗(yàn)結(jié)果示:白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.60×109/L、中性粒細(xì)胞百分比77.6%，余檢驗(yàn)指標(biāo)正常。入院診斷:(1)二尖瓣置換術(shù)后;(2)感染性心內(nèi)膜炎;(3)心功能Ⅱ級?；颊呷朐涸\斷為二尖瓣置換術(shù)后、感染性心內(nèi)膜炎，血常規(guī)高于正常值，入院后連續(xù)3次行血培養(yǎng)結(jié)果為腸球菌。依據(jù)臨床標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，臨床藥師應(yīng)邀會診時給予萬古霉素1 g，靜脈滴注，2次/d的治療方案。萬古霉素使用7 d后，患者血常規(guī)仍高于正常值，WBC 9.79×109/L，中性粒細(xì)胞百分比79.1%，體溫一度由入院初的38.5℃下降到37.5℃，又再度呈現(xiàn)上升趨勢，考慮患者此次到我院就診前曾在外院血培養(yǎng)出鏈球菌，加之入院后單用萬古霉素療效不佳，懷疑細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果可能出錯，因此，再次采取靜脈血做細(xì)菌培養(yǎng)的同時，又加用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1.5 g，靜脈滴注，2次/d，抗感染治療。3 d后靜脈血細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示為陰性，在無法驗(yàn)證細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的情況下，繼續(xù)采用上述兩種抗生素聯(lián)用治療方案。6 d后，患者體溫降至正常值，隨之再次出現(xiàn)發(fā)熱，但WBC及中性粒細(xì)胞百分比一直呈下降趨勢，臨床體征好轉(zhuǎn)，考慮為抗生素使用引起的藥物熱，經(jīng)過排查分析，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起患者發(fā)熱的可能性較高，給予停用該藥處理。此后患者體溫穩(wěn)步下降，最終于萬古霉素使用29 d后，病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，停止使用萬古霉素，辦理出院手續(xù)。

討論 感染性心內(nèi)膜炎(infectious endocarditis，IE)是一種由于病原微生物隨血液循環(huán)入侵心內(nèi)膜而引起的感染性炎癥疾病［1］。臨床資料顯示，IE多發(fā)生在有基礎(chǔ)心臟病的患者中，約為96.5%，正常人發(fā)生IE的概率較小，約為3.5%［2］。近年來，隨著心血管系統(tǒng)疾病有創(chuàng)診療操作的增加以及抗生素的濫用，感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病率有增加的趨勢。與此同時，引起感染性心內(nèi)膜炎的病原微生物譜也發(fā)生了變遷［3］。社區(qū)獲得性IE致病菌仍以鏈球菌為主，而院內(nèi)感染IE的致病菌以金黃色葡萄球菌和腸球菌為主［4］。研究發(fā)現(xiàn)，革蘭陽性球菌腸球菌已成為臨床上引起感染性心內(nèi)膜炎的第三大病原菌，導(dǎo)致5% ～20%的自身心內(nèi)膜炎，6% ～7%人工心內(nèi)膜炎病例［5］。臨床治療IE多依賴于早期、大劑量、長療程經(jīng)靜脈給予抗感染藥物，內(nèi)科治療無效，存在手術(shù)指證時才采用外科治療方式。IE患者臨床常出現(xiàn)感染性發(fā)熱癥狀，但罕見感染性發(fā)熱繼發(fā)藥物熱。本文通過分析1例腸球菌感染性心內(nèi)膜炎發(fā)熱患者在入院后藥物治療過程中繼發(fā)藥物熱的病例，擬對臨床該類患者的治療提供參考。

該患者入院后連續(xù)3次血培養(yǎng)結(jié)果為腸球菌，且患者二十年曾行二尖瓣置換術(shù)，無外科治療指證，此次入院后，只能依靠抗菌藥物控制IE的進(jìn)展。由于IE的病原菌藏與贅生物中，贅生物本身無血管供血，機(jī)體免疫功能對病原菌不起作用，故應(yīng)盡早、足量應(yīng)用抗菌藥物［6］。根據(jù)歐洲心臟協(xié)會發(fā)布的2009年版感染性心內(nèi)膜炎預(yù)防、診斷與治療指南，給予萬古霉素1 g，靜脈滴注，2次/d治療。萬古霉素為糖肽類抗生素，對腸球菌感染具有顯著療效。患者單用萬古霉素治療后，血常規(guī)及體溫一度出現(xiàn)反彈，考慮單用萬古霉素效果不佳，再加之患者外院就診時曾經(jīng)血培養(yǎng)出鏈球菌，懷疑存在細(xì)菌誤檢，在再次血培養(yǎng)陰性的情況下，加用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1.5 g，靜脈滴注，2次/d抗感染治療。該藥屬于三代頭孢及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合物，抗菌譜覆蓋包括鏈球菌在內(nèi)的革蘭陽性菌及革蘭陰性菌。采取上述給藥劑量和頻次，既能夠保證血藥濃度達(dá)高峰時，血漿1∶8(1∶64更佳)稀釋后對致病菌仍具有殺菌活性，同時也能保證血清中的抗生素穩(wěn)態(tài)濃度也能達(dá)到殺菌水平的8倍以上，確保較高濃度抗生素，使其能穿透滲入贅生物內(nèi)殺菌。新版感染性心內(nèi)膜炎預(yù)防、診斷與治療的指南中同時也指出，如血培養(yǎng)連續(xù)陽性，抗感染的療程要足夠長，一般為4～6周。該患者入院后萬古霉素使用29 d，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉使用19 d后因引發(fā)藥物熱停用，總治療療程達(dá)到4周，符合指南要求。

發(fā)熱是機(jī)體體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)異常所致，細(xì)菌或其他微生物所產(chǎn)生的外源性致熱源或由微生物、抗原-抗體復(fù)合物或其他刺激物激發(fā)而釋放的內(nèi)源性致熱源均可引起發(fā)熱，發(fā)熱可由未知的因素引起，也可以是重病的信號。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病的病因多達(dá)200余種，包括感染性疾病、惡性疾病、結(jié)締組織病、炎性血管性疾病及其他疾?。?］。此外，臨床使用的藥物也可引起發(fā)熱，以抗生素居多。

該患者入院前和入院后體溫一直高于正常值，由于患者入院診斷為感染性心內(nèi)膜炎，該病能夠引起發(fā)熱，因此，入院初對于發(fā)熱未給予特殊處理，僅根據(jù)入院血培養(yǎng)結(jié)果，給予萬古霉素控制感染源。萬古霉素使用7 d后，患者血象仍高于正常值，體溫再度上升(圖1)，結(jié)合患者病史分析，此前在外院血培養(yǎng)出鏈球菌，目前病情反復(fù)，懷疑細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果可能出錯，因此，給予復(fù)查靜脈血細(xì)菌培養(yǎng)，同時加用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療。再次連續(xù)靜脈血細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，無法得出準(zhǔn)確感染菌，考慮患者既往行二尖瓣置換術(shù)，當(dāng)前心功能Ⅱ，免疫力差，初始治療方案療效不顯著，遂繼續(xù)采用上述兩種抗生素聯(lián)用治療方案。后患者體溫下降，血象也呈下降趨勢，患者病情穩(wěn)定，但自入院第18天開始，患者體溫再次上升，患者此時病情穩(wěn)定，血常規(guī)下降(圖2)，感染得到控制，由感染導(dǎo)致患者體溫升高的可能性較小，再加之患者無其他基礎(chǔ)病，排除可能引起發(fā)熱的其他原因，懷疑患者此時發(fā)熱可能與現(xiàn)有階段使用的藥物有關(guān)，故對該患者目前使用的藥物逐一排查，發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可能導(dǎo)致患者發(fā)熱，臨床常見該藥此類報(bào)道［8］，給予停藥處理。停藥后，患者體溫開始逐漸下降，停藥第2天，患者出現(xiàn)皮疹，皮膚科會診發(fā)現(xiàn)為藥疹，由于頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉已停藥，未作特殊處理，停藥3 d后，皮疹消退。從另一方面佐證了患者發(fā)熱由于頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起。

圖1 體溫變化趨勢圖

圖2 WBC及中性粒細(xì)胞百分比變化趨勢圖

作為藥物不良反應(yīng)的表現(xiàn)之一，藥物熱是因使用藥物直接或間接引起機(jī)體的發(fā)熱。藥物熱以抗感染藥物所致最常見，可能是藥物作為外來的抗原性物質(zhì)與體內(nèi)抗體間所發(fā)生的一種非正常的免疫反應(yīng)，與劑量無關(guān)，屬質(zhì)變型異常，減少劑量后不會改善癥狀，必須停藥。藥物熱在臨床常見的表現(xiàn)形式:(1)使用藥物治療后，體溫未下降，反而較使用前升高;(2)患者用藥前未發(fā)熱，使用藥物后出現(xiàn)高熱;(3)使用藥物后，患者病情改善，但發(fā)熱仍存在，不能用原有的疾病如感染等來解釋又找不到其他原因。對于發(fā)熱患者，應(yīng)仔細(xì)觀察病情，明確診斷，對癥下藥。在考慮發(fā)熱各種可能性的同時，一定要把藥物熱包括進(jìn)去，尤其是有過敏體質(zhì)者及免疫功能減退者，更要注意藥物熱。

該患者為二尖瓣置換術(shù)后再度復(fù)發(fā)感染性心內(nèi)膜炎患者，無其他合并癥，因此入院后主要處理措施為抗感染治療，患者入院后使用的主要治療藥物為萬古霉素和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，萬古霉素屬糖肽類抗生素，可引起紅人綜合征并損害腎功能，因此，臨床藥師在該藥使用前后，多次提醒臨床醫(yī)護(hù)人員注意控制該藥滴速，同時密切監(jiān)測患者尿量有無增加，肌酐、尿素及尿酸等指標(biāo)的變化情況［9］。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是第三代頭孢和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑，其常見不良反應(yīng)有胃腸道癥狀、過敏反應(yīng)、頭痛及藥物熱等，因此在用藥過程中，應(yīng)密切關(guān)注患者有無出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱以及惡心嘔吐現(xiàn)象，以便及時采取有效處理措施［8］。

作為循環(huán)系統(tǒng)感染性疾病之一的感染性心內(nèi)膜炎，由于抗生素濫用、藥物濫用、人群抵抗力下降等原因，近年來在臨床的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，該病如控制不及時，病死率極高。臨床對于感染性心內(nèi)膜炎的治療，一直比較慎重，但罕見感染性心內(nèi)膜發(fā)熱患者在發(fā)熱過程中伴有藥物熱的報(bào)道。因此，將我院臨床藥師在藥學(xué)實(shí)踐中碰到的這一較為罕見的病例資料及治療過程整理成文，希望能夠給感染性心內(nèi)膜炎的治療提供參考資料。

1 Habib G，Hoen B，Tornos P，et al.Guidelines on the prevention，diagnosis，and treatment of infective endocarditis(new version 2009):the task force on the prevention，diagnosis，and treatment of infective endocarditis of the european society of cardiology(ESC).Eur Heart J，2009，30:2369-2413.

2 李英，張曉娟，佃少娜，等.感染性心內(nèi)膜炎170例臨床特點(diǎn)分析.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28:1142-1144.

3 Hill EE，Vanderschueren S，Verhaegen J，et al.Risk factors for infective endocarditis and outcome of patients with staphylococcus aureus bacteremia.Mayo Clin Proc，2007，82:1165.

4 Shibata T，Sasaki Y，Hirai H，et al.Early surgery for hospital-acquired and community-acquired active infective endocarditis.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2007，6:354.

5 羽曉瑜，強(qiáng)華.腸球菌感染性心內(nèi)膜炎中糞腸球菌毒力因子的作用.中國微生態(tài)學(xué)雜志，2007，19:114-115.

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7 Amin K，Kauffman CA.Fever of unknown orign.A strategic approach to this diagnostic dilemma.Postgrad Med，2003，114:69-75.

8 陳慶年.頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應(yīng)原因初探.中國藥業(yè)，2010，19:87-88.

9 譚慧心.萬古霉素2001-2013年不良反應(yīng)報(bào)道文獻(xiàn)的分析.現(xiàn)代藥物與臨床，2013，28:598-600.