金靜思 賀巾釗 吳 江 劉肖珩

（四川大學(xué) 華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)工程研究室，成都610041）

肺癌全稱原發(fā)性支氣管肺癌（primary bronchogenic carcinoma），是一種起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。目前肺癌在各國的發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢，據(jù)世界衛(wèi)生組織 WHO（world health organization）統(tǒng)計，肺癌在全球的發(fā)病率和死亡率已居惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅著人類的健康。在美國，每年死于肺癌的男性約有87750人，女性約為72590人，分別占所有癌癥死亡人數(shù)的29%及26%［1］。伴隨著日益嚴(yán)重的空氣污染、不良的生活習(xí)慣及基因易感性等因素，近30年來我國肺癌的死亡人數(shù)呈明顯上升趨勢，取代了肝癌高居我國惡性腫瘤病死率的首位［2］。英國著名腫瘤學(xué)家R．Peto曾預(yù)言：若繼續(xù)放任吸煙和空氣污染，預(yù)計到2025年，中國肺癌病人將達(dá)100萬，成為世界第一肺癌大國。肺癌按病理分型可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中 NSCLC約占肺癌的80%～90%。NSCLC的腫瘤細(xì)胞生長速度及惡性程度均比SCLC低，但對放化療不如SCLC敏感，故NSCLC的治療越來越受到廣大醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注與重視。目前肺癌的治療方案主要采取以外科手術(shù)為主、內(nèi)科治療為輔的綜合治療方案，但遺憾的是約80%的肺癌患者在確診時已屬晚期，失去了最佳手術(shù)時機(jī)，只能求助于內(nèi)科治療。然而經(jīng)過化療、放療等內(nèi)科治療手段，晚期NSCLC患者的預(yù)后仍差強(qiáng)人意，5年生存率僅為15%［3］。近年來，隨著驅(qū)動基因這一概念的提出，分子靶向治療越來越受到人們的關(guān)注。顧名思義，驅(qū)動基因指與癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)的重要基因，其驅(qū)動了癌細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移，分子靶向治療藥物可特異性抑制不同的驅(qū)動基因，有著良好的靶向性和生物安全性等優(yōu)點，因此在NSCLC臨床治療方面極具前景。本文就NSCLC相關(guān)驅(qū)動基因研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望能對NSCLC晚期患者的個體化治療方案的選擇有所幫助。

1 表皮生長因子受體（EGFR）突變

EGFR編碼基因位于7號染色體短臂（7p12-14）上，由28個外顯子組成，其經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯后生成的EGFR是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，為人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HEGFR）家族成員之一。EGFR由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)三部分組成，胞外區(qū)可與其配體結(jié)合，介導(dǎo)第一信號的傳入，跨膜區(qū)將受體錨定在胞膜上，從而起到固定的作用，而胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶活性，可進(jìn)一步活化下游信號通路。當(dāng)表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子 （Transforming growth facto，TGF）［4］等配體結(jié)合于EGFR的胞外區(qū)后形成二聚體，信號沿跨膜區(qū)傳至胞內(nèi)區(qū)，其內(nèi)的酪氨酸激酶域活化，結(jié)合一個ATP后使其酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，激活下游若干信號通路，如Ras／Raf／MAPK、PI3K-Akt通路等，從而進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡等生物學(xué)行為，增強(qiáng)細(xì)胞的遷移能力［5］。

目前發(fā)現(xiàn)存在EGFR突變的優(yōu)勢人群是不吸煙、患肺腺癌的亞洲女性，其突變率約為70%～80%［6］。進(jìn)一步研究表明，EGFR突變主要位于外顯子18-21，其中外顯子19的缺失突變（delE746-A750）和外顯子21的點突變（L858R）更為常見，兩者發(fā)生率之和約占EGFR突變的90%左右［7-8］。由此可見，EGFR突變引起的酪氨酸激酶異?；罨罱K可導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)行為失控，形成NSCLC。

現(xiàn)今臨床上常用的EGFR抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）有 gefitinib（Iressa）、erlotinib（Tarceva）等，兩者均選擇性地與EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域的ATP位點結(jié)合，阻斷EGFR的自身磷酸化，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長、增殖和凋亡等目的。然而，EGFR突變患者接受gefitinib或erlotinib治療約10個月后，疾病仍不斷發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)這是由EGFR-TKIs耐藥所引起的。EGFRTKIs耐藥機(jī)制可分為原發(fā)性和獲得性，其中原發(fā)性耐藥有KRAS突變、PI3K／AKt通路的過度激活、HER-2突變、BRAF突變及EML4-ALK融合基因突變等多種方式［9］。而60%的獲得性耐藥是由T790M突變引起，即EGFR酪氨酸激酶域790位的蘇氨酸突變?yōu)榈鞍彼?，進(jìn)而阻止EGFR-TKIs與其結(jié)合位點結(jié)合，使其失效［5］。因此，研究者們紛紛將工作重心轉(zhuǎn)向不可逆性EGFR-TKIs的研發(fā)，如afatinib［10］、ibrutinib［11］、CO-1686［12］、AZD 9291［13］等。

2 棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因

2007年時Soda等［14］從一例62歲肺腺癌患者中首次發(fā)現(xiàn)了EML4-ALK融合基因。為進(jìn)一步證實該融合基因的致癌作用，他們將EML4-ALK融合基因植入小鼠正常肺泡上皮細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)小鼠肺部很快長出了腺癌的小結(jié)節(jié)，從而驗證了之前的猜測。已知EML4、ALK這兩個基因分別位于人類2號染色體的p21及p23帶，相隔約12Mb距離。在病理情況下，EML4基因在不同位點發(fā)生斷裂后調(diào)轉(zhuǎn)方向，插入斷裂位點相對保守（外顯子19或20）的ALK基因中，從而形成EML4-ALK融合基因。研究表明EML4-ALK具有10余種融合方式，其中最常見的是EML4基因的外顯子13和ALK基因的外顯子20發(fā)生融合［15］。目前發(fā)現(xiàn)，EML4-ALK融合基因陽性的NSCLC患者臨床特征為年輕、不吸煙或少量吸煙且EGFR、KRAS為野生型的肺腺癌患者［16］。雖然EML4-ALK融合基因陽性患者與EGFR突變具相似的臨床特征，但此類患者卻無法從 EGFR-TKIs 治 療 中 獲 益［17］。 據(jù) 報 道，國 外NSCLC患者中EML4-ALK融合基因陽性約占5%-7%［18］，而 我 國 約 為 3%-11%［19］。 由 此 可 見，EML4-ALK融合基因的發(fā)生率明顯較EGFR突變低。每年新發(fā)肺癌患者約120萬，從中可推算出ALK融合基因陽性的患者約有6萬人次，且這類患者對EGFR-TKIs治療并不敏感，所以針對EML4-ALK融合基因的靶向治療顯得尤為重要。

Crizotinib是輝瑞公司研發(fā)的一種針對MET重排基因和ALK融合基因的具ATP競爭力的小分子口服抑制劑。2011年FDA批準(zhǔn)Crizotinib上市，針對EML4-ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者的治療。隨后研究發(fā)現(xiàn)［20-21］，Crizotinib可抑制ROS1基因重排，顯示出對ROS1重排陽性NSCLC患者的良好療效，其相關(guān)臨床試驗仍在進(jìn)行中。

3 ROS1融合基因

1982年 Hanafusa等［22］于鳥類肉瘤病毒UR2中發(fā)現(xiàn)ROS基因，且認(rèn)為ROS1基因是UR2特有的致癌基因序列。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)ROS1基因位于人類染色體6q16-6q22，是一種具酪氨酸激酶活性的胰島素受體家族成員，由一個胞外結(jié)構(gòu)域、一個疏水性跨膜區(qū)和一個胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。活化的ROS1可引起下游信號分子通路 的 激 活，包 括 STAT3、PI3K／AKT 和 RAS／MAPK／MEK，從而達(dá)到調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、抗凋亡的目的［23］。

2007年Rikova等［24］首次描述了NSCLC中的ROS1基因重排，他們發(fā)現(xiàn)了2種融合基因——SLC34A2-ROS1和CD74-ROS1，從此揭開了ROS1融合基因研究的序幕。除上述2種融合形式外，ROS1還可與 SDC4、TMP3、FIG、EZR、CCDC6等基因融合［25］。作為較新發(fā)現(xiàn)的NSCLC治療靶點，臨床上是否存在該融合基因的突變?nèi)巳猴@得尤為重要。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)［26-30］，ROS1融合基因在NSCLC患者中發(fā)生率約為0．8%～2%，其優(yōu)勢人群特征與EML4-ALK融合基因相似，即好發(fā)于不吸煙或輕度吸煙的年輕女性肺腺癌患者，并且與EGFR、KRAS、EML4-ALK相排斥。進(jìn)一步研究表明，ROS1與ALK融合基因具有高度序列同源性，即二者的激酶結(jié)構(gòu)域間約有49%氨基酸序列同源性，而ATP結(jié)合位點區(qū)域的同源性則高達(dá)77%［31］，故研究者猜想針對ALK融合基因的抑制劑Crizotinib也可能對ROS1重排有效。2012年歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會（European Society for Medical Oncology，ESMO）和美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公 布 了 用Crizotinib治療ROS1融合基因陽性的NSCLC患者的初步結(jié)果：應(yīng)用Crizotinib 2個月后客觀反應(yīng)率（Response rate，RR）為 57%，疾 病 控 制 率 為80%［32］，提示ALK融合基因抑制劑對ROS1重排有著良好的治療效果。

4 RET融合基因

RET基因位于人類染色體10q11．2區(qū)域，含21個外顯子，由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域三部分構(gòu)成，具酪氨酸激酶活性。與ALK、ROS1類似，活化的RET可激活下游一系列信號通路，如RAS／RAF／ERK、PI3K／Akt及JNK 通路等［33］。研究表明，NSCLC患者中RET融合基因陽性率約為1%［34-35］。臨床上常見的RET融合基因為KIF5B基因的前15個外顯子與RET基因的第12～20個外顯子發(fā)生融合，使得原本在正常肺組織中低表達(dá)的RET，其表達(dá)量明顯增加［36］。此外，研究者發(fā)現(xiàn)RET融合基因陽性易發(fā)于年輕、不吸煙、早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低分化的實體亞型瘤患者中［37］，且與其他驅(qū)動基因互相排斥。目前還未研發(fā)出僅針對RET融合基因陽性的抑制劑，但如vandetanib、sorafenib等可作用于RET的多靶點藥物已進(jìn)入臨床試驗。有臨床試驗顯示，vandetanib并不能延長總生存期，但其無進(jìn)展生存率（危險比＝0．63，P＜0．001）和RR（2．6%和0．7%；P＝0．028）均優(yōu)于對照組［38］，證明了RET融合基因抑制劑治療NSCLC具有一定效果，其具體分子機(jī)制值得深入研究。

5 MET基因擴(kuò)增

MET基因位于人類7號染色體7q21-q31區(qū)域，編碼肝細(xì)胞生長因子特異性受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR），該受體具酪氨酸激酶活性。HGF與MET受體結(jié)合后發(fā)生自身磷酸化，引起多種底物蛋白磷酸化并引起細(xì)胞內(nèi)一系列信 號 傳 導(dǎo)，激 活 RAS／RAF／MEK、PI3K／AKT／mTOR、Rho等信號通路，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移［39］。MET擴(kuò)增在NSCLC患者中極少見，而較常見于EGFR-TKI的獲得性耐藥，發(fā)生率約為4%［5］，因此對MET的研究也越來越受到重視。前述Crizotinib的靶點之一便是MET。2014年美國臨床腫瘤學(xué)會會議指出Crizotinib對有MET基因擴(kuò)增的NSCLC治療效果較好，患者可耐受相關(guān)不良反應(yīng)［40］。此外，新的 MET擴(kuò)增抑制劑有ARQ197、MetMAb等［41］，它們的臨床療效還有待進(jìn)一步評估。

6 BRAF基因突變

1988年Ikawa等［42］在人類尤文氏肉瘤中首次發(fā)現(xiàn)BRAF基因，位于染色體7q34上并編碼絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族成員之一。BRAF蛋白由783個氨基酸組成，從N端到C端依次為CR1、CR2和CR3三個保守區(qū)，其中CR1區(qū)由RAS蛋白結(jié)合區(qū)和富含半胱氨酸區(qū)組成，可與RAS結(jié)合；CR2區(qū)富含絲氨酸／蘇氨酸，為調(diào)節(jié)磷酸化RAF激酶活性；CR3區(qū)為ATP結(jié)合位點區(qū)，含多個磷酸化位點，被活化后可引起下游信號通路的級聯(lián)激活。已知BRAF是RAS-RAF-MEK-ERK信號通路中的上游調(diào)節(jié)因子［43］，可直接使MEK磷酸化，進(jìn)而活化ERK，最終對細(xì)胞的一系列生物學(xué)行為進(jìn)行調(diào)控。BRAF基因突變可致其激酶活性大大提高，促進(jìn)細(xì)胞的生長、增殖及抗凋亡能力。研究發(fā)現(xiàn)，約80%的突變發(fā)生于BRAF基因的外顯子15（即激酶功能域的V600E），該位點突變后能夠產(chǎn)生類似于T598和S601兩個位點磷酸化的作用，使BRAF蛋白持續(xù)激活，從而刺激細(xì)胞生長增殖［44］。Paik等［45］運用MassARRAY系統(tǒng)對697例肺腺癌患者進(jìn)行了BRAF突變檢測并記錄了相關(guān)臨床特征，結(jié)果顯示18例患者存在BRAF突變，發(fā)生率約為3%，而且該18例患者均有吸煙史。此外，研究者發(fā)現(xiàn)具BRAF突變基因的患者無EGFR或KRAS突變，表明BRAF基因突變不可與EGFR、KAS突變共存。

針對BRAF基因突變的抑制劑已研發(fā)至第二代，第一代BRAF抑制劑的代表藥物為sorafenib，已被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌中［46］，但sorafenib為多靶點抑制劑，不具高度選擇性，這也解釋了為何其在NSCLC臨床治療中療效甚微。第二代是以PLX4032為代表的小分子高選擇性BRAF抑制劑，并在BRAF基因V600E突變黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗中取得了明顯療效［41］，但其對NSCLC的療效還有待進(jìn)一步研究。

7 其余的潛在靶點

除上述已被研究者熟知的分子靶點外，近期研究發(fā)現(xiàn)白介素17A-73G／A（IL-17A-73G／A）這種遺傳變異可能導(dǎo)致IL-17表達(dá)上調(diào)，并增加NSCLC的易感性［47］。另有研究表明 SAMD9（sterile alpha motif domain-containing 9）在 NSCLC中表達(dá)減少，將H1299細(xì)胞的SAMD9基因敲除后觀察到該細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力均增加。相反地，A549細(xì)胞的SAMD9基因過度表達(dá)后可見其增殖、侵襲能力明顯受到抑制，該研究表明SAMD9與NSCLC的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，很有可能成為NSCLC分子靶向治療的新靶點［48］。此外，一些microRNA也被發(fā)現(xiàn)與NSCLC的發(fā)展、侵襲有關(guān)，如microRNA-204［49］、microRNA-575［50］、microRNA-1271［51］等。

8 結(jié)語

隨著對NSCLC研究的逐步深入，越來越多的相關(guān)驅(qū)動基因及潛在靶點被發(fā)現(xiàn)。除去上述所提及的分子靶點，還有 KRAS、HER2、FGFR1、DDR2等靶點，而研發(fā)這些分子靶點的相關(guān)抑制劑用于NSCLC的臨床治療更成為廣大生物醫(yī)學(xué)工作者研究的重中之重。眾所周知，分子靶向治療藥物因具有靶向性、安全性、方便性等優(yōu)勢而日益受到NSCLC患者的青睞，目前已有多種分子靶向藥物應(yīng)用于臨床，均取得了顯著的成效。目前來看，雖然分子靶向治療仍未完全成熟，但其研究和發(fā)展必將打破NSCLC的治療瓶頸，為肺癌患者帶去希望的福音。

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