常林林綜述 安云婷審校

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YB－1蛋白在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

常林林綜述 安云婷審校

YB－1蛋白;惡性腫瘤;發(fā)生發(fā)展;作用

Y盒結合蛋白1(YB－1)普遍存在于原核和真核生物細胞中，是一種DNA/RNA結合蛋白，結構上包含一個高度保守的冷休克結構域(cold shock domain，CSD)，能夠與目的基因啟動子和增強子內(nèi)部的Y－box序列(CTGAT TGG CCA A)特異性結合［1］。近年來，人們對YB－1蛋白在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展及預后中的研究越來越深入，已成為惡性腫瘤研究中的熱點之一。研究已證實YB－1在前列腺癌［2］、非小細胞肺癌［3］、關節(jié)滑膜肉瘤［4］、乳腺癌［5］、卵巢癌［6］等多種惡性腫瘤中出現(xiàn)異常表達或核移位現(xiàn)象，而YB－1蛋白核定位則被認為是惡性腫瘤疾病診斷中的一種新的標志物［7］，因此有望成為惡性腫瘤診斷和治療的理想靶點。

1 YB－1蛋白的結構及其生物學功能

YB－1蛋白由YBX1基因編碼，分子量約為42 kDa，其基因定位在染色體1p34(25，26)，共跨越19 KB染色體DNA，包含8個外顯子［8］。YB－1蛋白包含3個結構域［9］:可變NH2－端結構域，因富含丙氨酸和脯氨酸，也被稱為A/P區(qū)域;中間為在進化上高度保守的冷休克結構域(CSD)，該區(qū)域作為核酸結合區(qū)特異性或非特異性地與DNA或RNA相互作用［10］;親水性COOH－端結構域(CTD)可以與核酸以及包括YB－1自身在內(nèi)的許多不同蛋白結合。Didier等［11］最早發(fā)現(xiàn)YB－1可以特異性結合人類MHC ClassⅡ基因啟動子區(qū)內(nèi)含有反向CCAAT序列的順式作用元件Y－box序列，抑制MHC ClassⅡ的轉錄活性，因此最初被認為是一種負調(diào)控轉錄因子。Ladomery等［12］在1995年的一項研究中發(fā)現(xiàn)YB－1具有調(diào)節(jié)細胞增殖和生長的重要作用，也因此被認為是一種多基因轉錄因子。此外，YB－1還參與了DNA修復、RNA剪切、外顯子跳躍等眾多生物學過程，并發(fā)揮著重要作用［10］。

2 YB－1與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展

近年來，YB－1蛋白在人類惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究越來越多。已有研究表明，YB－1蛋白核移位與乳腺癌及非小細胞癌患者預后不良有關，有學者認為這與YB－1蛋白磷酸化有關，而磷酸化后的YB－1蛋白可激活與乳腺癌細胞生長和存活相關的基因［13－16］。目前，臨床上已將YB－1視作判斷非小細胞肺癌患者預后的主要依據(jù)之一［3］。

2．1 YB－1與惡性腫瘤細胞的增殖

正常細胞的生長與增殖受很多調(diào)節(jié)因子調(diào)控，當這些調(diào)節(jié)因子的基因發(fā)生異常時，則會出現(xiàn)腫瘤性增殖。Stratford等［17］通過對乳腺癌的研究，發(fā)現(xiàn)YB－1可以正向調(diào)控表皮細胞生成因子受體(EGFR)的表達，促進乳腺癌細胞的惡性增殖，而當YB－1活性受到抑制時，腫瘤細胞生長也受到了有效抑制。Lasham等［18］通過研究乳腺癌、結腸癌及肺癌中YB－1 siRNA，發(fā)現(xiàn)YB－1的表達與轉錄因子E2F相關，從而調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長，而下調(diào)YB－1表達后，腫瘤細胞的生長也變緩慢。此外，YB－1還參與原癌基因mRNA的翻譯過程，促進細胞增殖［19］。也有研究表明，抑制YB－1表達可以降低細胞周期蛋白D1的表達量，并且增加細胞周期抑制蛋白p21CIP1的表達［19－20］。由此可見，YB－1通過作用于功能異常的癌細胞增殖調(diào)控因子，促進了腫瘤細胞的增殖和腫瘤組織的增生。

2．2 YB－1與惡性腫瘤細胞抗凋亡

調(diào)控細胞凋亡的分子機制為促凋亡分子與抗凋亡分子的相互作用，二者表達失衡則引發(fā)細胞凋亡異常，致使細胞增殖凋亡比例失調(diào)，此為腫瘤特征之一。Lasham等［21］的一項研究表明，YB－1通過抑制凋亡基因fas的表達，阻止細胞凋亡的發(fā)生。另一項研究發(fā)現(xiàn)，YB－1在凋亡發(fā)生過程中會被蛋白酶體降解［22］。此外，YB－1過表達可以使細胞對凋亡相對不敏感，同時YB－1還具有與關鍵的凋亡因子p53組成蛋白質復合體的能力［23－24］，表明YB－1在腫瘤細胞抗凋亡的產(chǎn)生過程中發(fā)揮著重要作用。

2．3 YB－1與惡性腫瘤的侵襲轉移

作為惡性腫瘤最重要的生物學特點之一，癌細胞的擴散和轉移還預示著惡性腫瘤預后不良。能否有效地遏制癌細胞向周圍及遠處組織器官擴散和轉移是目前惡性腫瘤治療的關鍵性難題。Lovett等［25］研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細胞中，隨著YB－1表達量的增加，MT1－MMP蛋白的表達量上升，腫瘤細胞的遷移和侵襲能力增強。Schittek等［20］在轉移性黑色素瘤細胞中發(fā)現(xiàn)，YB－1表達量下調(diào)，同時伴隨細胞轉移侵襲和增殖相關的基因下降，如MMP－2、Cyclin－1等。Wu等［26］在對晚期胃癌的一項研究中發(fā)現(xiàn)，YB－1表達量增加，同時腫瘤的血管侵襲性也增加，從而使肝轉移明顯增加。由此可見，YB－1在惡性腫瘤的擴散和轉移中也發(fā)揮著重要作用。

2．4 YB－1與惡性腫瘤血管生成

異常血管生成是很多實體腫瘤的特征之一，當腫瘤達到一定大小，其營養(yǎng)物和氧氣的供給就會受到限制，開始啟動促血管生成的通路，這一過程被稱為“血管生成開關”［27］。這種異常血管生成使藥物向腫瘤組織內(nèi)部遞送減少，同時還可增加癌細胞的血道擴散。對上皮源性腫瘤細胞系的研究發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下，YB－1能夠通過缺氧依賴的方法上調(diào)多種促血管生成因子的表達，如IL－8、CXCL2、VEGFA等;然而，在氧含量正常的情況下，YB－1則會抑制許多促血管生成基因的表達［18，28］。上述研究表明，YB－1可通過異常血管的生成來影響腫瘤的進展。

3 YB－1與腫瘤多藥耐藥的形成

多藥耐藥性(multidrug resistance，MDR)的產(chǎn)生嚴重削弱了化療過程中藥物對腫瘤細胞的殺傷力，從而使惡性腫瘤化療療效降低。ATP結合盒(ATP－binding cassette，ABC)超家族轉運體蛋白是一類研究較多的腫瘤耐藥相關蛋白，其中P糖蛋白(P－gp)最具有代表性，多項研究發(fā)現(xiàn)在多種惡性腫瘤中YB－1表達過量或者核移位與P－gp表達量增加相關。Schittek等［20］發(fā)現(xiàn)細胞在YB－1基因敲除后，對DNA損傷藥物的敏感性增加。最近有研究顯示YB－1可誘導CD44和CD49f的表達，導致自我復制和非黏附性乳腺球群細胞生長，并導致耐藥性形成［15，29］。Hanzawa等［30］在對彌漫大B細胞淋巴瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，細胞質中YB－1表達較高者對CHOP方案化療的反應性較差，表明YB－1可能與腫瘤細胞耐藥性增加有關。Hyogotani等［31］在對肺癌的一項研究中發(fā)現(xiàn)，在YB－1過表達的細胞中，LRP/MVP mRNA和蛋白的量也增加，而且YB－1表達量的增加總是伴隨著LRP/ MVP啟動子下游報告基因表達的增強。目前已有研究證實，YB－1可以識別發(fā)生錯配或受鉑類化療藥物攻擊的DNA，結合并激活多種DNA修復蛋白，從而間接發(fā)揮保持遺傳信息穩(wěn)定的作用［32］。表明YB－1既可以通過激活腫瘤細胞耐藥相關蛋白的表達來降低化療療效，也可以通過與損傷DNA直接結合與修復，協(xié)助腫瘤細胞抵抗化療藥物的殺傷，因此有望成為惡性腫瘤治療中的新靶點。

總之，近年來，對于YB－1的研究已經(jīng)取得了較大進展，尤其是在惡性腫瘤中的研究。大量研究已表明YB－1在多種惡性腫瘤如乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌、黑色素瘤等中出現(xiàn)過表達，并影響其發(fā)生發(fā)展及預后。YB－1蛋白不僅參與腫瘤相關基因的轉錄調(diào)節(jié)，還可以負調(diào)控抑癌基因(如p53)的轉錄，同時還作用于惡性腫瘤的擴散和轉移過程，并與腫瘤細胞的耐藥性形成關系密切。這些研究為惡性腫瘤的診斷和治療提供了新線索和新方向，但仍有很多問題有待闡明:如YB－1通過何種具體機制誘導癌細胞產(chǎn)生耐藥性，以及針對YB－1的靶向性治療與化療如何有效結合等。

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1001－5930(2015)06－0943－03

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(編輯:甘艷)

330006南昌大學研究生院醫(yī)學部2012級(常林林); 330006江西省婦幼保健院腫瘤科(安云婷)

安云婷