馬麗麗，許紅梅

連續(xù)性血液凈化療法對(duì)危重患者藥物清除率的影響＊

馬麗麗，許紅梅＊

通過(guò)查閱文獻(xiàn)，筆者了解了藥物本身藥理學(xué)以及連續(xù)性血液凈化治療的濾過(guò)膜材料、面積、孔徑大小，透析液/超濾液流速，過(guò)濾器使用時(shí)間，血液濾過(guò)模式以及濾過(guò)原理等對(duì)藥物清除率的影響，總結(jié)了連續(xù)性血液濾過(guò)治療對(duì)各類藥物清除率的研究進(jìn)展，為臨床醫(yī)師調(diào)整治療方案，更好地進(jìn)行個(gè)體化治療提供參考，為藥物清除率的進(jìn)一步研究拓展了思路。

連續(xù)性血液凈化療法；連續(xù)性腎替代治療；藥物清除率

近年來(lái)連續(xù)性血液凈化治療（continuous blood purification，CBP）在臨床中應(yīng)用越來(lái)越廣泛，并有效地改善了患者的預(yù)后，成為危重患者的重要救治措施。CBP在清除電解質(zhì)、含氮廢物、細(xì)胞因子達(dá)到治療目的的同時(shí)對(duì)藥物也起到一定的清除作用，文獻(xiàn)證實(shí)它可降低體內(nèi)有效藥物濃度，進(jìn)而起到藥物劑量調(diào)整的作用［1-3］。因此，探究危重患者接受CBP治療時(shí)對(duì)藥物清除率的影響，對(duì)于臨床安全、合理應(yīng)用藥物具有重要的意義。

1　連續(xù)性血液凈化療法

連續(xù)性血液凈化療法又名連續(xù)性腎替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）是采用每天連續(xù)24 h或接近24 h的一種連續(xù)性血液凈化療法以替代受損腎功能，連續(xù)、緩慢、等滲清除水分和溶質(zhì)的治療方式的總稱。根據(jù)濾膜或透析膜的材料成分及膜面積、治療的持續(xù)時(shí)間、血液流速、透析液或超濾液流速以及置換液是前置換或是后置換的不同，分為不同的治療模式。CVVH是最常用的CRRT方式［4］。CRRT中液體和代謝廢物及藥物的清除主要有3種機(jī)制：彌散、對(duì)流及吸附。連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析（continuous venovenous hemodialysis，CVVHD）主要應(yīng)用彌散原理，連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)（continuousvenovenous hemofiltration，CVVH）主要應(yīng)用對(duì)流原理對(duì)藥物和溶質(zhì)進(jìn)行清除，連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）則同時(shí)應(yīng)用彌散和對(duì)流的原理，因此其清除率高于其他兩種凈化療法。

2　藥物藥理學(xué)特性對(duì)藥物清除率的影響

藥物本身分子量、血漿蛋白結(jié)合率和分布容積（volume of distribution，Vd）是影響藥物清除率的重要因素。提取率（extraction ratio，ER）是指血漿中溶質(zhì)通過(guò)濾器清除的比例，ER=（動(dòng)脈端溶質(zhì)濃度—靜脈端溶質(zhì)濃度）/動(dòng)脈端溶質(zhì)濃度，清除率（clearance，CL）CL=ER×血液流速。低分子量和低Vd的藥物，它們主要分布在細(xì)胞外間隙，并且是低蛋白結(jié)合率，因此它們很容易被CRRT清除。相反，大分子的物質(zhì)、親脂性或高蛋白質(zhì)結(jié)合率、較大的Vd的藥物，則不會(huì)被這些透析方式清除。如果一種溶質(zhì)的Vd比身體總水分大或約占總體重量的60%（即0.6 L/kg）其和組織的結(jié)合就非常有意義，不大可能被CRRT高效的清除。

溶質(zhì)也可以存在于細(xì)胞內(nèi)，包括脂肪儲(chǔ)存、結(jié)合于血漿或結(jié)合組織蛋白質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)空間作為一個(gè)存儲(chǔ)藥物的第二空間。隨著時(shí)間的推移，物質(zhì)會(huì)從細(xì)胞內(nèi)移出到血液里，使藥物重新分配。不同的物質(zhì)，再分配的速率變化很大，并可能影響CRRT的應(yīng)用［4］。

3　CBP對(duì)藥物清除率的影響

3.1濾過(guò)膜對(duì)藥物清除率的影響血濾器對(duì)藥物的清除能力受膜的材料、膜面積、孔徑的大小及濾器膜的通透性的影響。聚砜膜的通透性＞聚丙烯腈＞醋酸纖維素，高分子合成膜如聚丙烯腈等對(duì)中、大分子藥物的清除能力強(qiáng)，而纖維素膜對(duì)小分子藥物的清除能力強(qiáng)，膜的面積越大藥物的清除能力越強(qiáng)。再者，不同的膜吸附能力也不同，Tian［5］通過(guò)體外模型研究血濾器對(duì)阿米長(zhǎng)星清除率的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)聚丙烯腈（PAN）濾波器對(duì)丁卡那霉素的吸附顯著大于聚酰胺過(guò)濾器。

3.2透析液/超濾液流速對(duì)藥物清除率的影響透析液/超濾液流速通過(guò)影響對(duì)流的速率從而影響了藥物的清除率。Davies等［6］證實(shí)連續(xù)性動(dòng)脈靜脈血液透析時(shí)，隨著流速的增大，對(duì)各種溶質(zhì)的清除率也隨之增加。因此相同治療模式下，透析液/超濾液流速越大，藥物的清除率越大。

3.3過(guò)濾器使用時(shí)間對(duì)藥物清除率的影響對(duì)于大多數(shù)藥物，CRRT對(duì)它的清除是依靠對(duì)流或擴(kuò)散的原理。在血液流經(jīng)過(guò)濾器的最初幾分鐘里在原有膜表面形成一個(gè)蛋白質(zhì)二級(jí)膜，使膜變厚阻礙對(duì)流溶質(zhì)的清除［7］。De Vriese［8］研究用CRRT治療感染性休克時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子的清除率受過(guò)濾器使用時(shí)間的影響，Pasko［4］認(rèn)為過(guò)濾器使用12 h后溶質(zhì)的清除率顯著降低，Churchwell在研究清除率與時(shí)間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)過(guò)濾器的壽命對(duì)尿素和肌酸酐等小分子物質(zhì)可能影響不大，但會(huì)降低藥物的清除率［9］。早期的報(bào)告指出，過(guò)濾器平均壽命約24 h［10］，隨著技術(shù)的改進(jìn)，枸櫞酸等抗凝藥的使用，使過(guò)濾器和管路的壽命增加［11］?，F(xiàn)在制造商在說(shuō)明中建議可使用48～72 h。

3.4CBP模式對(duì)于藥物清除率的影響目前重癥監(jiān)護(hù)室最常用的治療模式是CVVH，CVVHD和CVVHDF。不同模式清除溶質(zhì)及藥物的原理也不同。Churchwell等［9］報(bào)道當(dāng)在任何給定的透析/超濾流速時(shí)藥物的清除率：CVVH＞CVVHDF＞CVVHD。

3.4.1對(duì)流對(duì)藥物清除率的影響血液濾過(guò)時(shí)，血液中的水分在跨膜壓作用下由血液側(cè)對(duì)流至濾過(guò)液側(cè)，血液中能通過(guò)膜的藥物也隨著水分的傳遞從血液進(jìn)入濾過(guò)液，從而被清除。血液濾過(guò)中用對(duì)流方法對(duì)溶質(zhì)的清除幾乎不受相對(duì)分子質(zhì)量的影響，其對(duì)各種溶質(zhì)、藥物的清除溶質(zhì)能力可以用篩分系數(shù)（Sc）表示，即超濾液中某溶質(zhì)濃度（Cuf）和血漿中濃度（Cp）比值來(lái)表示，也可以用二者的藥時(shí)曲線下面積之比表示Sc=Cuf/Cp或者Sc=AUCuf/AUCp.。但是Sc是一個(gè)動(dòng)態(tài)的參數(shù)，有賴于膜的使用壽命和濾過(guò)分?jǐn)?shù)（Quf/Qb：超濾液流速/血液流速）。對(duì)流清除率的公式可以表示為：KEF=2（XEF×QEF）/（X1+X0）。KEF為對(duì)流清除率、XEF為廢液中物質(zhì)的濃度、QEF為流出液速度、X1動(dòng)脈端物質(zhì)的濃度、X0靜脈端物質(zhì)的濃度。

另外，在血液濾過(guò)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生超濾液，為了維持足夠的循環(huán)容量，需要替代液的補(bǔ)充。在血液濾過(guò)過(guò)程中，根據(jù)替代液補(bǔ)充的先后順序分為前稀釋和后稀釋，不同的稀釋模式在一定程度上也可以影響藥物的清除。Uchino等［12］研究發(fā)現(xiàn)在高容量血液濾過(guò)中前置換和后置換會(huì)影響藥物和一些小分子物質(zhì)的清除率和濾過(guò)系數(shù)。Brunet等［13］在研究前稀釋液對(duì)清除率的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，前置換液稀釋了血液中的藥物濃度，大約能夠降低15%～20%的藥物清除率。而在實(shí)際操作中，往往同時(shí)遇到前稀釋和后稀釋，因此使溶質(zhì)清除率的計(jì)算更加復(fù)雜。

3.4.2彌散對(duì)藥物清除率的影響彌散作用是根據(jù)Gibbs—Donnon膜平衡原理，水分從滲透濃度低的一側(cè)向高的一側(cè)滲透，溶質(zhì)從濃度高的一側(cè)通過(guò)半透膜向低的一側(cè)移動(dòng)，最后達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。溶質(zhì)被清除的效能取決于濃度梯度和透析膜的孔隙率及膜面積，與對(duì)流清除相比，擴(kuò)散清除的能力隨溶質(zhì)分子量增加而下降，因此傳統(tǒng)透析膜比高分子合成膜受相對(duì)分子質(zhì)量的影響更大［14］。

透析中用透析液的飽和度（Sd）來(lái)反應(yīng)清除各種溶質(zhì)和藥物的能力。Sd為用透析液中藥物的濃度（Cd）與血漿中的藥物濃度（Cp）的比值來(lái)表示，或根據(jù)二者藥時(shí)曲線下的面積的比值來(lái)表示即Sd=Cd/Cp或者Sd=AUCd/AUCp。其中Sd的影響因素包括藥物的血漿蛋白的結(jié)合率、膜孔徑的表面積、規(guī)格、厚度、所用藥物的分子質(zhì)量和透析溶液流量與血流量的比值等。

3.4.3彌散/對(duì)流結(jié)合對(duì)藥物清除率的影響連續(xù)性的血液透析濾過(guò)（CVVHDF）是將彌散和對(duì)流結(jié)合起來(lái)。理論上，在采用后稀釋模式時(shí)，藥物的清除率（CLHDF）可以通過(guò)彌散清除率（CLHD）與對(duì)流清除率（CLHF）之和來(lái)表示CLHDF=CLub+CLHF。而B(niǎo)runet等［15］認(rèn)為CVVHDF模式對(duì)溶質(zhì)和藥物的清除并不僅僅是將單一的清除率相加，其對(duì)藥物的清除更為復(fù)雜。Cussonneau等［16］認(rèn)為CVVH的清除率可表示為：CLhf=S×Quf×［Qh/（Qh+Qsubst）］，S=2Cef/（Ca+Cv），Quf、Qh、Qsubst分別為濾液、血液及置換液的流速，Cef、Ca、Cv分別為濾液、濾器動(dòng)脈端和靜脈端溶質(zhì)的濃度；CVVHDF中清除率為：CLhdf=1-Fb×（Quf+Qd），F(xiàn)b為藥物的血漿中蛋白結(jié)合率。

4　CBP對(duì)其他藥物清除率的影響

4.1CBP對(duì)抗生素清除率的影響由于CRRT對(duì)抗生素類藥物清除率的影響，Trotman等［17］早在2005年通過(guò)全面回顧Medline文獻(xiàn)，制訂了成人危重患者接受CRRT時(shí)常用抗生素的推薦劑量。近期Paciullo［18］讓4例接受CVVH治療的患者接受20 mg/kg萬(wàn)古霉素靜脈滴注1 h，并在給藥后4 h、24 h、36 h測(cè)血藥濃度，結(jié)果24 h時(shí)僅1例可檢測(cè)到萬(wàn)古霉素濃度（5.2 mg/L），Petejova［19］同樣發(fā)現(xiàn)17 例CVVH治療的膿毒癥伴急性腎損傷的患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素的第1天CRRT對(duì)萬(wàn)古霉素的清除率占腎功能正常人的萬(wàn)古霉素總清除率的50%～60%，可見(jiàn)CRRT增加了藥物的清除率需要加大萬(wàn)古霉素的用量。Ulldemolins等［20］認(rèn)為CRRT對(duì)β-內(nèi)酰胺類（美羅培南，哌拉西林和頭孢曲松）的清除率增加因此在首次應(yīng)用藥物時(shí)需要額外增加劑量，同時(shí)在以后的每天應(yīng)檢測(cè)血藥濃度來(lái)調(diào)整劑量。Taccone［21］認(rèn)為建議的10 mg/kg的阿米卡星負(fù)荷劑量可能因?yàn)镃RRT的清除作用導(dǎo)致血藥濃度不足，當(dāng)用25 mg/kg的最大劑量時(shí)患者血清的峰值濃度為＞64 mg/L，這相當(dāng)于歐洲委員會(huì)藥敏試驗(yàn)的8倍濃度，氨基糖苷類具有較大腎毒性，因此在應(yīng)用時(shí)要做好血藥濃度的檢測(cè)。而對(duì)阿尼芬凈的研究中Aguilar［22］發(fā)現(xiàn)CRRT對(duì)阿尼芬凈清除的影響似乎可以忽略不計(jì)，同樣Hirata［23］對(duì)接受米卡芬凈治療的9例未接受CRRT和4例需要CVVHDF維持電解質(zhì)平衡的患者進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)CVVHDF下Vd為（17.5± 4.4）L，CLTOTAL為（1.4±0.7）L/hr，與未用CVVHD的比差別不大，因此無(wú)須調(diào)整劑量。

4.2CBP對(duì)依諾肝素清除率的影響Isla等［24］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)CRRT時(shí)濾過(guò)膜對(duì)伊諾肝素有不同的吸附作用，AN69膜比聚砜膜對(duì)伊諾肝素的清除率低。在CVVH模式下，AN69的濾過(guò)系數(shù)為0.34± 0.04，而聚砜膜為0.21±0.03；在CVVHD模式下，AN69的濾過(guò)系數(shù)為0.38±0.04，而聚砜膜為0.16± 0.03。因此他們建議根據(jù)不同濾器及模式調(diào)整伊諾肝素的劑量。

4.3CBP對(duì)鎮(zhèn)靜藥清除率的影響Swart等［25］研究20個(gè)腎功能衰竭接受CVVH治療的危重患者，分別接受咪達(dá)唑侖（n=10）或勞拉西泮（n=10）連續(xù)輸液，檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)CVVH不能有效清除咪達(dá)唑侖和勞拉西泮。Bolon等［26］同樣發(fā)現(xiàn)在CVVHD模式下咪達(dá)唑侖CLCRRT為0.13～4.70 ml/min，篩分系數(shù)0.006～0.26，半衰期7.6～22.8 h，Vd為1.2～3.2 L/kg，1-羥基咪達(dá)唑侖CLCRRT為0.14 ml/min，篩分系數(shù)0.007，1-羥基咪達(dá)唑侖葡糖苷酸的CLCRRT為7.8～12 ml/min，篩分系數(shù)0.36～0.63，可見(jiàn)咪達(dá)唑侖不能通過(guò)CVVHD有效去除，因此無(wú)須調(diào)整咪達(dá)唑侖的劑量。

4.4CBP對(duì)免疫抑制藥清除率的影響Cussonneau［16］研究CVVHD和CVVHDF下對(duì)霉酚酸（MPA）和其代謝物酚醛葡糖苷酸（MPAG）的清除率影響時(shí)發(fā)現(xiàn)篩分系數(shù)0.02～0.04（MPA）、0.16～0.33（MPAG），清除率0.71～2.28 ml/min（MPA）、7.52～19.45 ml/min （MPAG），筆者認(rèn)為蛋白結(jié)合率高的MPA不會(huì)被CRRT有效的清除，因此無(wú)須改變用量。

綜上所述可見(jiàn)，隨著近年來(lái)CRRT技術(shù)在臨床當(dāng)中的廣泛應(yīng)用，對(duì)于CRRT對(duì)藥物清除率的研究也日益增多。濾器膜的材料、面積、孔徑大小，透析液/超濾液流速，過(guò)濾器使用時(shí)間，不同模式以及藥物本身的特點(diǎn)等都會(huì)影響藥物的清除率，并且引起臨床應(yīng)用藥物時(shí)的劑量調(diào)整。目前人們已經(jīng)研究了CRRT對(duì)眾多藥物清除率的影響尤其是抗生素藥物，并有效地指導(dǎo)了臨床用藥。而對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定的危重患者常常需要使用血管活性藥物來(lái)維持生命和器官灌注，已有研究表明應(yīng)用CRRT后去甲腎上腺素用量減少。2001年，Cole等［27］對(duì)ICU收治的11例感染性休克和MODS的患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)的臨床研究，結(jié)果顯示HVHF 與CVVH治療時(shí)去甲腎上腺素需要量均減少。Honore等［28］發(fā)現(xiàn)CBP可使心臟指數(shù)提高，去甲腎上腺素的用量明顯減少。但是目前尚無(wú)CBP對(duì)血管活性藥物的藥效學(xué)及清除率影響的研究。對(duì)CRRT中血管活性藥物藥動(dòng)學(xué)特性的研究有助于醫(yī)師和藥師調(diào)整治療方案，更好地進(jìn)行個(gè)體化的治療。因此根據(jù)現(xiàn)代ICU內(nèi)的具體情況建立更多的藥動(dòng)學(xué)模型，做更多應(yīng)用血管活性藥物的臨床研究，成為未來(lái)研究的一個(gè)新的方向。

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［本文編輯：韓仲琪］

Influence of continuous blood purification on the drug clearance ratio of the critical patients

MA Li-li，XV Hong-mei.The Affiliated Hospital of Binzhou Med.College，Binzhou，Shandong 256600，China

Through literature search authors reviewed following issues as the drug clearance is effected by the pharmacology of the drug-itself，filtration membrane material，size，pore size，dialysate/ultrafiltrate flow rate，filter usage time，hemofiltration mode and filtration principles and so on when a patient is receiving continuous blood purification；also summarized the research progress on drug clearance effected by continuous blood purification. Above-mentioned materials could provide a reference for clinicians to adjust the treatment plan and implement individualized treatment，as well as a pioneering idea for further study about drug clearance.

Continuous blood purification（CBP）；Continuous renal replacement therapy（CRRT）；Drug clearance ratio

R459.5

A

山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2013WS0310）

256600山東濱州，濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（馬麗麗，許紅梅）

許紅梅，Email：hmx58@163.com