王 美

我們維和的任務(wù)區(qū)位于非洲東北部南蘇丹的瓦烏，這里屬熱帶草原氣候，一年分雨季（5～10月）和旱季（11～來年4月），雨季蚊蟲肆虐，是瘧疾等傳染病的高發(fā)季節(jié)。在非洲，瘧疾流行地區(qū)每年有3000萬婦女懷孕，孕婦是瘧疾主要的成年高危人群，孕婦感染瘧疾（包括感染和臨床疾?。┑娘L(fēng)險比非妊娠婦女高，嚴重危及她們自身及其胎兒的健康[1]?？梢哉f防治妊娠期瘧疾（malaria in pregnancy，MIP）是在任務(wù)區(qū)擊退瘧疾戰(zhàn)略的一個優(yōu)先領(lǐng)域，為此對妊娠期瘧疾作一重點綜述。

1 妊娠期瘧疾對母體和胎兒的不良影響

1.1 對母體的影響

1.1.1 貧血 瘧疾可引起或加重貧血?？赡艿脑蛴校罕患纳募t細胞溶血；懷孕本身需求增加；溶血可加重葉酸缺乏。由于瘧疾，妊娠16～29周貧血更加常見和嚴重。先前存在的鐵和葉酸缺乏會加劇妊娠期瘧疾患者的貧血，反之亦然。貧血增加圍生兒死亡率和產(chǎn)婦發(fā)病率及死亡率，增加了肺水腫及產(chǎn)后出血的風(fēng)險。

1.1.2 急性肺水腫 妊娠期瘧疾急性肺水腫較非妊娠瘧疾患者更常見，多見于中期和晚期妊娠。由于帶有高比例寄生蟲紅細胞的胎盤血自動輸入和分娩后外周血管阻力突然增加使得產(chǎn)后立即出現(xiàn)急性肺水腫，先前存在的貧血和妊娠的血流動力學(xué)改變會加重病情，急性肺水腫死亡率非常高。

1.1.3 低血糖 這是瘧疾的另一種并發(fā)癥，特別在妊娠期更常見。下列因素造成低血糖：高代謝狀態(tài)和感染寄生蟲致需求增加；饑餓應(yīng)激；（如奎寧）刺激胰島素分泌增加會導(dǎo)致高胰島素血癥和低血糖。低血糖在某些患者可無癥狀或無法檢測到，這是因為，低血糖的所有癥狀也可由瘧疾引起，如心動過速、出汗、眩暈等，部分患者可有行為異常、抽搐、感覺中樞改變、意識突然喪失等，這些低血糖的癥狀可能很容易與腦型瘧疾混淆。因此，在所有的惡性瘧孕婦，特別是那些接受奎寧治療者，應(yīng)監(jiān)測血糖1次／4～6h。低血糖可反復(fù)發(fā)作，因此不斷監(jiān)測是必要的。產(chǎn)婦低血糖可引起胎兒窘迫[1]。

1.1.4 免疫抑制 妊娠的免疫抑制會使瘧疾更常見、更嚴重，瘧疾本身也會抑制免疫反應(yīng)。孕期激素的變化、免疫球蛋白的合成減少、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能降低是妊娠免疫抑制的主要原因，將導(dǎo)致針對瘧疾的獲得性免疫缺失，使得孕婦更容易患瘧疾，具有較高的寄生蟲血癥的瘧疾會更加嚴重，并可有更頻繁的發(fā)熱和復(fù)發(fā)發(fā)作。由于免疫抑制，繼發(fā)感染及敗血性休克亦多見于妊娠期。

1.2 對胎兒的影響 妊娠期瘧疾對胎兒不利。高熱、胎盤功能不全、低血糖、貧血及其他并發(fā)癥都可以對胎兒造成不利影響。間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲瘧疾均能造成胎兒異常，后者更為嚴重，可導(dǎo)致自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎盤功能不全和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（暫時或慢性）、低出生體重兒、胎兒宮內(nèi)窘迫等，產(chǎn)前和新生兒死亡率可達15%～70%[2]。

胎盤感染傳播給胎兒可導(dǎo)致先天性瘧疾[3]。先天性瘧疾通常在出生后第2周到第8周 （早1d或延遲數(shù)周或數(shù)月）出現(xiàn)癥狀，如發(fā)熱、厭食、嗜睡、貧血、肝脾腫大等，也可見煩躁不安、拒食、反胃、便溏、黃疸、偶爾嗜睡、發(fā)紺等提示新生兒敗血癥的癥狀?？梢酝ㄟ^臍帶血或足跟穿刺行瘧原蟲涂片檢查確診，生后1周內(nèi)隨時都可檢測（如果產(chǎn)后不可能經(jīng)蚊子感染的話可以更晚）。

1.3 對新生兒的影響 較少有研究評估嬰兒結(jié)局。先天性瘧疾、胎盤瘧疾（尤其是感染活動期）與新生兒及嬰兒死亡率有關(guān)。妊娠期瘧疾影響胎兒發(fā)育，低出生體重兒增加，這也增加了嬰兒和圍產(chǎn)兒死亡率的風(fēng)險[2]。

1.4 對兒童、青年和成年的遠期影響 妊娠期瘧疾的遠期影響缺乏研究。然而，瘧疾引起宮內(nèi)發(fā)育遲緩導(dǎo)致低出生體重兒，這可能與成年后發(fā)生的包括某些癌癥和代謝性疾病有關(guān)[4]。

2 妊娠期瘧疾的癥狀

瘧疾的典型表現(xiàn)在妊娠期更常見，特別是在妊娠中期。

2.1 發(fā)熱 患者可有不同的發(fā)熱模式：從退熱到持續(xù)發(fā)熱，低度到高度發(fā)熱。妊娠期瘧疾患者與平常人相比癥狀特別嚴重，發(fā)作時怕冷、寒戰(zhàn)繼之高熱，全身肌肉酸痛、頭痛，有時有腹瀉、嘔吐，最后出汗熱退，發(fā)作具有定時性、規(guī)律性。妊娠中期發(fā)作更頻繁，可能與免疫抑制有關(guān)。

2.2 貧血 貧血是妊娠期瘧疾的普遍特征。營養(yǎng)不良和蠕蟲病是貧血癥最常見的原因。

2.3 脾大 脾臟的大小是可變的。在妊娠中期可不存在或很小，已存在脾大的在妊娠期可縮小到正常大小。

2.4 并發(fā)癥 妊娠期間并發(fā)癥往往更常見、更嚴重。急性肺水腫、低血糖和貧血多見于妊娠期瘧疾患者。另可見黃疸、抽搐、感覺改變、昏迷、嘔吐、腹瀉和其他并發(fā)癥等。

3 妊娠期瘧疾的防治

3.1 預(yù)防措施 妊娠期瘧疾是一個產(chǎn)科、社會和醫(yī)療問題，需要多學(xué)科和多層面的解決方案。世界衛(wèi)生組織建議三管齊下的方法來加強妊娠期瘧疾的預(yù)防和管理[5]：使用殺蟲劑處理的蚊帳（insecticide treated bednets，ITN）、進行間歇性預(yù)防治療（intermittent preventive treatment in pregnancy，IPTP）和瘧疾疾病有效的案件管理。

3.1.1 殺蟲劑處理的蚊帳（ITN） 蚊帳內(nèi)睡覺仍然是保護孕婦及新生兒的重要策略。研究發(fā)現(xiàn)殺蟲劑處理過的蚊帳能大幅度減少瘧疾發(fā)病率和兒童及孕婦的死亡率，能減少產(chǎn)婦寄生蟲血癥（38%）、貧血（41%）和低出生體重兒（28%），孕產(chǎn)婦貧血減少了47%[6]，而在另一項研究中發(fā)現(xiàn)貧血和寄生蟲血癥沒有顯著減少[7]。

3.1.2 間歇性預(yù)防治療 抗瘧藥間歇治療是治療劑量的抗瘧藥物的管理，對妊娠期瘧疾的預(yù)防非常重要。建議給予至少兩種劑量的安全有效的抗瘧藥，目前是磺胺多辛－乙胺嘧啶（SP），不論有無瘧疾感染的情況，妊娠期間至少用藥2次：中期、晚期，世界衛(wèi)生組織建議把它列入瘧疾防治方案。許多研究表明用磺胺多辛－乙胺嘧啶（SP）行IPTP能有效地防止妊娠期瘧疾的不良后果[8，9]。然而SP的耐藥性是一個重大威脅。一項研究表明，盡管有耐藥分子標志的存在，但用高于耐藥劑量的SP仍是有效的[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)添加阿莫地喹至SP是有效的，但并不比單獨用 SP更好[11]，甲氟喹（MQ）由于其較長的消除半衰期，可能是一個替代SP很好的選擇，它能提供一個治療后長期預(yù)防期。MQ在預(yù)防低出生體重兒方面與SP一樣有效。MQ比SP在預(yù)防胎盤瘧疾、臨床瘧疾和產(chǎn)婦分娩貧血方面更有效。但是，MQ耐受性不如SP，可能影響其大規(guī)模使用[12]。研究發(fā)現(xiàn)，用IPTP或殺蟲劑處理過的蚊帳預(yù)防瘧疾可使新生兒死亡率下降18%[13]。

3.1.3 瘧疾疾病有效的案件管理 通過產(chǎn)前保健進行瘧疾干預(yù)，在懷孕期間至少參加產(chǎn)前門診1次，記錄孕婦基本情況，既往有無瘧疾病史，監(jiān)測孕期瘧疾感染情況，同時可以給孕婦提供間歇性預(yù)防治療，應(yīng)作為常規(guī)產(chǎn)前保健的重要部分。利用并加強現(xiàn)有產(chǎn)前保健的基礎(chǔ)設(shè)施，加強產(chǎn)前服務(wù)，并提供預(yù)防措施、治療、關(guān)懷和輔導(dǎo)，以改善孕婦及其新生兒健康等。

3.2 妊娠期瘧疾的治療

3.2.1 治療原則 治療應(yīng)積極、謹慎，并有預(yù)見性。不要浪費任何時間；最好將所有妊娠期瘧疾當惡性瘧疾處理；根據(jù)患者一般情況、黃疸、血壓、溫度、血紅蛋白、寄生蟲數(shù)量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、肌酐、血糖評估嚴重程度。

妊娠期瘧疾會造成突然的和嚴重的并發(fā)癥。因此，人們應(yīng)該通過定期監(jiān)測及早發(fā)現(xiàn)任何可能發(fā)生的并發(fā)癥。如監(jiān)測產(chǎn)婦和胎兒的生命參數(shù)1次／2h；測紅細胞計數(shù)、血糖1次／4～6h；測血紅蛋白和寄生蟲數(shù)1次／12h；測肌酐、膽紅素和出入量1次／d。

妊娠的生理變化會造成瘧疾管理的困難。此外，某些藥物是妊娠禁忌藥或可能造成更嚴重的不良影響。治療時下列因素應(yīng)該要考慮到：根據(jù)疾病的嚴重程度或地區(qū)敏感度選擇藥物；避免用禁忌藥物；避免藥物劑量過度或不足；避免液體超負荷或脫水；保證攝取足夠的熱量。

3.2.2 抗瘧藥的應(yīng)用 建議檢測瘧原蟲確認診斷后進行處理，可減少抗瘧藥對孕婦和胎兒不必要的暴露?；集懠驳脑袐D必須采取全程足量治療，否則一些瘧原蟲將會在血中存活，并再一次發(fā)病，這樣對胎兒非常不利。具體如下。所有孕期：氯喹、奎寧、青蒿琥酯或蒿甲醚或蒿乙醚；妊娠中期：甲氟喹、乙胺嘧啶或磺胺多辛；妊娠晚期：甲氟喹、乙胺嘧啶或磺胺多辛；禁忌藥物：伯氨喹、四環(huán)素、多西環(huán)素、鹵泛群。

氯喹、奎寧、克林霉素和氯胍在孕早期是安全的[5]。妊娠頭3個月的無并發(fā)癥瘧疾，第一線治療是奎寧加上克林霉素服用7d，如果上述治療無效時或嚴重的瘧疾，青蒿琥酯加克林霉素服用7d。在中、晚孕期的無并發(fā)癥瘧疾，第一線治療是一種以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法（ACT），或青蒿琥酯＋克林霉素服用7d或奎寧和克林霉素服用7d。對于嚴重的瘧疾，腸道青蒿琥酯優(yōu)于奎寧，它能挽救孕婦生命。

在妊娠期間，因為伯氨喹是禁忌藥，要防止間日瘧從肝細胞活化復(fù)發(fā)，建議用氯喹預(yù)防抑制，氯喹片500mg，1次／周，直至分娩，之后給予氯喹和伯氨喹進行充分徹底治療[14]。

3.2.3 并發(fā)癥的管理 急性肺水腫：注意液體管理、半臥位、氧氣、利尿劑，必要時通氣。低血糖：25%～50%葡萄糖50～100ml靜脈滴注，接著用10%葡萄糖連續(xù)滴注；如果液體超負荷，可肌肉注射胰高血糖素 0.5～1mg； 應(yīng)監(jiān)測血糖 1次／4～6h 防止低血糖。貧血：若血紅蛋白＜5g%，應(yīng)輸血，輸成分血細胞比全血更好；快速輸血，特別是全血可引起肺水腫。腎衰竭：治療包括注意液體管理、利尿劑和必要時透析。敗血性休克：繼發(fā)性細菌感染，如尿路感染，肺炎等，有些患者可能出現(xiàn)敗血性休克，所謂的“寒冷的瘧疾”；治療方案包括第3代頭孢菌素、補液、監(jiān)測生命體征和出入量管理。換血：換血的適應(yīng)證是嚴重的惡性瘧疾，減少瘧原蟲負荷。這對高瘧原蟲血癥（有助清除）和即將發(fā)生肺水腫患者特別有用（有助于減少液體負荷）。

4 妊娠期瘧疾產(chǎn)科處理

足月妊娠因瘧疾造成的貧血、低血糖、肺水腫及繼發(fā)感染對孕婦和胎兒均會產(chǎn)生不利影響，尤其重癥惡性瘧疾有非常高的死亡率，因此，仔細監(jiān)測孕婦和胎兒的生命參數(shù)是非常重要的，患有嚴重瘧疾的孕婦應(yīng)行重癥監(jiān)護管理。

惡性瘧可引起子宮收縮，造成早產(chǎn)，收縮的頻率和強度可能與發(fā)熱的高度有關(guān)，胎兒宮內(nèi)窘迫是常見的，但往往得不到重視。因此，要監(jiān)測宮縮及胎心率，及早發(fā)現(xiàn)與子宮收縮有關(guān)的無癥狀產(chǎn)兆，以及胎兒心動過速、心動過緩或晚期減速等提示胎兒宮內(nèi)窘迫。應(yīng)盡快采取措施如物理降溫、退熱藥等迅速降溫。

液體管理也是非常重要的。應(yīng)盡量避免脫水和液體超負荷，因為這兩點都不利于孕婦和胎兒。在非常高的瘧原蟲血癥的情況下，換血是必要的。

如果情況需要，需考慮引產(chǎn)。一旦患者有產(chǎn)兆、胎兒或母體窘迫，需要產(chǎn)鉗或胎頭吸引等助產(chǎn)縮短第二產(chǎn)程。必要時，考慮剖腹產(chǎn)結(jié)束分娩。

5 挑戰(zhàn)及展望

妊娠期瘧疾的診斷具有挑戰(zhàn)性[15]，因為外周血顯微鏡檢查將錯過相當大比例的胎盤瘧原蟲感染患者。另外瘧疾的瘧原蟲類型鑒別困難，不能提高早期診斷和恰當治療。

妊娠期瘧疾的防治仍存在很大問題。MIP可以通過現(xiàn)有的控制方法，即蚊帳和IPTP預(yù)防，但面臨的挑戰(zhàn)是難以實現(xiàn)高覆蓋率。對于藥物耐藥性及妊娠期間安全用藥及適當使用不同抗瘧藥的問題，現(xiàn)在還不清楚什么藥物能替代SP。另外抗瘧藥耐藥性的增加，使得孕婦的治療和預(yù)防瘧疾的挑戰(zhàn)越來越大，因此，這方面的研究具有高度優(yōu)先性。抗瘧藥在懷孕期間的安全性和有效性的信息越來越多，但這主要是中、晚孕期，對于孕早期，治療選擇仍然十分有限。

至于疫苗在妊娠期瘧疾的應(yīng)用，雖然一般的瘧疾疫苗似乎是一個遙遠的可能，但對胎盤瘧疾的疫苗仍有很大希望[16]。專門設(shè)計來防止MIP疫苗：VAR2CSA，有望用來治療妊娠期瘧疾[17]，可溶性硫酸軟骨素 A（chondroitin sulfate A，CSA）已證明能減少惡性瘧原蟲的附著力達95%[18]，但仍需用單克隆抗體CSA來進一步研究證實其治療效果[19]。

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