成 璇，吳戰(zhàn)軍

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）是肝硬化患者繼腹水后第二大常見(jiàn)的并發(fā)癥，可見(jiàn)于30%～45%肝硬化患者，分隱匿性 HE（CHE）、顯性 HE（OHE）兩個(gè)階段。CHE包括輕微 HE（MHE）和West－Haven 分級(jí)的 1 級(jí)，OHE 包括 West－Haven 分級(jí)的2～4級(jí)，顯著損害生活質(zhì)量，通常治療后可逆。HE管理取決于肝衰竭的程度，應(yīng)該多樣化，主要包括以下內(nèi)容：穩(wěn)定、處理可調(diào)節(jié)誘發(fā)因素；營(yíng)養(yǎng)支持；降低血氨；調(diào)整腸道菌群；下調(diào)系統(tǒng)性、腸源性炎癥反應(yīng)以及管理能導(dǎo)致HE的肝衰竭并發(fā)癥（尤其是低鈉血癥）[1，2]。

1 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充

1.1 蛋白質(zhì)攝入 氮的代謝在肝硬化患者發(fā)展為HE的過(guò)程中有重要作用。限制蛋白質(zhì)攝入可以減少腸源性氮質(zhì)血癥，但近來(lái)認(rèn)為氨主要在肝臟和骨骼肌代謝，限制蛋白質(zhì)攝入可能導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量下降，影響氨的清除。諸多研究支持HE患者對(duì)能量和氮的需求與肝硬化患者沒(méi)有顯著區(qū)別，保證能量35～45kCal／kg·d，蛋白質(zhì) 1.2～1.5g／kg·d；少食多餐、晚間混合碳水化合物加餐可以減少蛋白質(zhì)消耗[3]。

1.2 補(bǔ)充支鏈氨基酸（branched－chain aminoacid，BCAA）基于“假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)”，外源性補(bǔ)充BCAA，可拮抗血液中過(guò)高濃度的芳香族氨基酸（AAA）進(jìn)入大腦，以免其代謝產(chǎn)物引起神經(jīng)傳導(dǎo)障礙。另外，BCAA是一種有效的能量來(lái)源，可被骨骼肌、心、腦等直接利用，在高分解代謝、葡萄糖抵抗和酮體形成能力下降時(shí)，其所占能量需求的百分比可由正常時(shí)的7%升至30%。BCAA在骨骼肌還可通過(guò)谷氨酰胺合成降低血氨，并能調(diào)節(jié)免疫[4]。

Les等稱補(bǔ)充BCAA不降低HE發(fā)病率，反而改善MHE和肌肉重量[5]。Gluud等報(bào)道BCAA可改善HE患者的癥狀，但對(duì)生存率無(wú)益[6]。另有報(bào)道稱補(bǔ)充BCAA較其他營(yíng)養(yǎng)成分能改善HE級(jí)別的程度，但在改善或加重HE、上消化道出血、生存率或感染方面無(wú)差異[7]。

1.3 補(bǔ)充鋅 鋅是氨代謝相關(guān)酶的關(guān)鍵輔助因子，可促進(jìn)肝臟及骨骼肌對(duì)氨的代謝。鋅缺乏可降低鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶、谷氨酰胺合成酶的活性。一項(xiàng)薈萃分析指出補(bǔ)充鋅能改善數(shù)字連接試驗(yàn)（number connection test，NCT）結(jié)果，但對(duì)肝腦及肝腦相關(guān)的生活質(zhì)量無(wú)改善[8]。補(bǔ)充鋅（聚普瑞鋅）能改善氮的代謝，對(duì)HE有益，顯著改善身體組成量表（physical component scale，PCS），但不改善心理成分量表（MCS）。另有報(bào)道補(bǔ)充鋅能顯著降低HE分級(jí)及血氨水平，改善Child－Pugh評(píng)分、NP試驗(yàn)結(jié)果[9]。

2藥 物

高氨血癥是肝衰竭患者并發(fā)HE致病機(jī)制的核心。治療HE的首要目標(biāo)是降低血氨水平，其次控制炎癥反應(yīng)，血氨水平升高見(jiàn)于80%HE患者。血氨水平與HE嚴(yán)重程度相關(guān)。血氨水平越高，HE嚴(yán)重級(jí)別越高[10]。

2.1 二糖類 二糖類是治療OHE及MHE的一線藥物，是降低血氨的基石，研究最充分，臨床應(yīng)用最廣泛且常見(jiàn)的，有乳果糖、乳梨醇。乳果糖能顯著改善MHE患者的認(rèn)知功能及生活質(zhì)量。乳梨醇與乳果糖相比對(duì)HE的療效相當(dāng)，副作用更少。乳果糖在HE 一、二級(jí)預(yù)防中有效[11]。

2.2 抗生素 HE患者存在腸道菌群失調(diào)，腸源性產(chǎn)氨增加。抗生素可以有效抑制腸道細(xì)菌，阻滯腸源性氨的產(chǎn)生及吸收，并控制細(xì)菌感染相關(guān)的炎癥反應(yīng)。新霉素最常用，與乳果糖同樣有效，但可致聽(tīng)力喪失、有腎毒性，長(zhǎng)期應(yīng)用需監(jiān)測(cè)腎功及聽(tīng)力。甲硝唑、萬(wàn)古霉素有相似療效。長(zhǎng)期應(yīng)用甲硝唑有神經(jīng)毒性。萬(wàn)古霉素對(duì)肝硬化并發(fā)HE的患者較安全，但有限的經(jīng)驗(yàn)、潛在的菌群過(guò)度生長(zhǎng)和腸道菌群耐藥阻礙了它的應(yīng)用?？股仡l發(fā)的不良反應(yīng)限制它們成為一線藥物，安全有效的新型抗生素成為研究的新寵。

利福昔明是一種半合成的抗生素，抗菌譜廣，幾乎以原型通過(guò)糞便排出，2010年FDA批準(zhǔn)用于HE，是HE治療的替代方案。有報(bào)道稱它至少與傳統(tǒng)藥物（包括二糖類）同樣有效，且少有不良反應(yīng)，甚至較乳果糖發(fā)生率更低，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，還可以降低門(mén)脈高壓，減少肝硬化并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[12－14]。長(zhǎng)期利福昔明（550mg，2 次／d）治療（至少 24 個(gè)月）可以降低HE相關(guān)和其他原因的住院率，不增加不良反應(yīng)和感染率，包括艱難梭菌、細(xì)菌耐藥產(chǎn)生等[15]。它還能改善HE患者的行為、精神、智能異常及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常。一項(xiàng)薈萃分析顯示它對(duì)HE二級(jí)預(yù)防有益，可增加HE康復(fù)的比例，降低病死率[16]。另有報(bào)道指出它治療反復(fù)發(fā)生HE的肝硬化患者 （大多數(shù)患者M(jìn)ELD評(píng)分21～25），治療6個(gè)月或至HE突破階段后，不再能維持緩解，與安慰劑組無(wú)差異[17]。而MHE經(jīng)利福昔明治療后認(rèn)知改善，不伴有糞便菌群構(gòu)成顯著變化[18]。

長(zhǎng)期利福昔明治療后，報(bào)道過(guò)艱難梭菌性結(jié)腸炎、電解質(zhì)紊亂（鉀和鈉）、白色念珠菌從20%左右的患者中檢測(cè)到，且潛在地干擾腸源性維生素K的產(chǎn)生，也應(yīng)考慮對(duì)凝血功能的影響，且其治療成本顯著高于不可吸收的二糖類，故可謹(jǐn)慎用于對(duì)二糖類無(wú)效的 HE 患者[19]。

2.3 益生菌、益生元和合生素 HE患者存在微生態(tài)失調(diào)：原宿菌減少，腸桿菌科、鏈球菌科增加。HE是肝硬化患者腸－肝－腦軸損傷的模型。腸道菌群失調(diào)與認(rèn)知損害、內(nèi)毒素血癥、炎癥相關(guān)。肝硬化患者結(jié)腸黏膜定植微生物與糞便菌群有顯著相關(guān)，且與認(rèn)知獨(dú)立相關(guān)。MHE患者與認(rèn)知及血氨水平相關(guān)的唾液鏈球菌增加，OHE患者與認(rèn)知障礙相關(guān)的糞便產(chǎn)堿桿菌科、紫單胞菌科增加[18]。一項(xiàng)薈萃分析指出益生菌、益生元和合生素與MHE顯著改善相關(guān)，僅次于乳果糖，且益生菌和合生素較乳果糖更易耐受[20]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究也指出益生菌對(duì)預(yù)防肝硬化患者并發(fā)HE有效[21]。

2.4 根除幽門(mén)螺桿菌（Hp）治療 氨主要在小腸由谷氨酰胺代謝及結(jié)腸菌群產(chǎn)生，近來(lái)胃也被認(rèn)為是進(jìn)一步產(chǎn)氨的來(lái)源。胃Hp感染在并發(fā)HE的肝硬化患者中較無(wú)HE的肝硬化患者常見(jiàn)，Hp可以分解有機(jī)物產(chǎn)氨。Hp感染的肝硬化患者的胃液中和血液中氨水平較無(wú)Hp感染的患者增高。盡管Hp產(chǎn)生的氨很少，但有報(bào)道稱根除Hp可以改善血氨水平和HE。近來(lái)MHE發(fā)病機(jī)制聚焦于通過(guò)腸道細(xì)菌及胃 Hp 的脲酶活性產(chǎn)生的血氨[22，23]。

一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)稱HE患者中Hp感染率高，但不支持Hp誘導(dǎo)血氨升高，也無(wú)證據(jù)支持根除Hp后降低血氨或改善HE[24]。一項(xiàng)薈萃分析指出Hp陽(yáng)性的肝硬化患者進(jìn)行根除Hp治療或許對(duì)高氨血癥及MHE有益，但證據(jù)級(jí)別較低。胃Hp感染產(chǎn)氨有無(wú)臨床意義有待進(jìn)一步考證[25]。

2.5 他汀類 NO合酶抑制劑可加重硫代乙酰胺（TAA）誘導(dǎo)的急性肝衰竭的老鼠HE模型，增加病死率，提示NO有保護(hù)作用[26]。他汀類藥物增加NO合酶表達(dá)的能力超出其降脂能力。Huang等報(bào)道辛伐他汀能改善TAA誘導(dǎo)的老鼠HE模型及生存率，獲益能被硝基左旋精氨酸甲酯（L－NAME，NO合酶抑制劑）抵消，提示NO在肝損傷和腦病發(fā)揮作用[27]。另有報(bào)道他汀類藥物治療肝硬化或許能延遲其發(fā)生失代償，與病死率增加無(wú)關(guān)[28]。其臨床研究較少，仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.6 預(yù)防并糾正低鈉血癥 低鈉血癥 （hyponatremia，HN）在肝硬化及門(mén)脈高壓患者中很常見(jiàn)，首要原因是精氨酸加壓素（AVP）釋放增加，導(dǎo)致水潴留。HN與終末期肝硬化患者病死率增加相關(guān)，也與肝病患者諸多并發(fā)癥相關(guān)[29－31]。諸多研究提議將鈉計(jì)入 MELD 評(píng)分以提高其評(píng)估預(yù)后的能力[30，31]。

2.7 托伐普坦 一種選擇性V2受體拮抗劑，是該類藥物中被批準(zhǔn)用于HN的唯一口服制劑，可增加自由水排泄，提高血鈉水平，緩解腹水。在高血容量HN（如肝硬化和心衰）及正常血容量性HN（如抗利尿激素分泌異常綜合征）患者中，托伐普坦可以快速有效地解決HN，且長(zhǎng)期應(yīng)用安全有效[31]。一項(xiàng)薈萃分析指出伐坦類對(duì)HN及腹水有微弱的益處，不影響病死率、肝硬化并發(fā)癥，不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前尚不支持肝硬化常規(guī)應(yīng)用伐坦類[32]。

2.8 乙酰左旋肉堿 （ALC）ALC是線粒體中ALC轉(zhuǎn)移酶合成的內(nèi)源性分子，是酯酰肉堿在組織中的主要形式，可將長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體。血清酯酰肉堿和游離左旋肉堿對(duì)線粒體內(nèi)代謝改變高度敏感。ALC可修復(fù)血氨誘發(fā)的腦能量耗竭所致的神經(jīng)化學(xué)異常，改善腦能量代謝，也能輔助清除線粒體內(nèi)代謝產(chǎn)生的過(guò)多短鏈和中鏈脂肪酸；還有神經(jīng)保護(hù)作用，如改善線粒體能量和功能，抗氧化應(yīng)激，穩(wěn)定膜，調(diào)節(jié)蛋白和基因表達(dá)，提高膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。

有報(bào)道稱口服 ALC（2g，2次／d）可以提高代償性肝硬化患者對(duì)蛋白質(zhì)負(fù)荷的耐受力，降低血氨水平，改善HE患者的神經(jīng)癥狀，至少對(duì)慢性HE1、2級(jí)的患者和安慰劑同樣有效。HE經(jīng)ALC治療后精神和身體疲勞的程度下降，活動(dòng)耐力提高[33]。ALC可以改善神經(jīng)精神活動(dòng)，包括注意力、視覺(jué)追蹤、靈活性、語(yǔ)言短期記憶、計(jì)算力，還能誘導(dǎo)尿素生成，從而降低血液及腦中的氨水平。減少身心疲勞程度、認(rèn)知損害，改善健康相關(guān)的生活質(zhì)量[34]。另有報(bào)道88%的HE患者經(jīng)ALC治療后EEG有改善，與安慰劑對(duì)照組相比有顯著性差異。ALC可以用于治療嚴(yán)重肝腦[35]。ALC可以改善并發(fā)MHE的肝硬化患者的血氨水平及認(rèn)知功能[36]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示ALC可以改善血氨水平、NCT，是一種有前景的、有效的、耐受性好的 HE治療藥物[37]。

2.9 門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸（LOLA） LOLA是合成尿素和谷氨酰胺的底物，門(mén)冬氨酸還間接參與三羧酸循環(huán)及核酸的合成，提供能量代謝的中間產(chǎn)物，改善肝臟供能。有報(bào)道LOLA可通過(guò)改善神經(jīng)心理狀態(tài)、降低血氨水平使并發(fā)HE的肝衰竭患者獲益，不良反應(yīng)發(fā)生率低（＜5%）[38]。 另有研究稱口服LOLA（5g，3 次／d）2 個(gè)月后較安慰劑組無(wú)差異，但對(duì)預(yù)防MHE進(jìn)一步發(fā)展為OHE有效[39]。另有報(bào)道LOLA對(duì)降低血氨有效，但缺乏充足證據(jù)[40]。

2.10 聯(lián)合用藥 Sharma等稱乳果糖聯(lián)合利福昔明較單用乳果糖對(duì) OHE 更有效[41]。Mohammad 等[42]稱乳果糖聯(lián)合利福昔明或許適用于單藥難治性HE。聯(lián)合用藥應(yīng)用于預(yù)防HE，尤其是反復(fù)發(fā)作的HE。Leise等也指出復(fù)發(fā)型HE的患者聯(lián)用乳果糖、利福昔明可降低HE復(fù)發(fā)的頻率及相關(guān)的住院率[43，44]。

除上述外，用于治療HE的措施還有：血漿置換、血液灌流、血液濾過(guò)、血液濾過(guò)透析、血漿濾過(guò)透析、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、部分血漿分離和吸附系統(tǒng)等，可以不同程度地有效清除血氨、炎性反應(yīng)因子、內(nèi)毒素和膽紅素等，從而改善 HE[44，45]。

總之，目前HE發(fā)病機(jī)制的核心仍是高氨血癥，治療核心仍是降氨治療。近來(lái)還有許多新的藥物涌現(xiàn)，如多巴胺、苯甲酸鈉、阿卡波糖、納洛酮等，但對(duì)HE的治療效果尚不明確，仍需大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究。HE的發(fā)病機(jī)制、治療途徑仍有待進(jìn)一步探究，以發(fā)掘新的診斷標(biāo)志物，研發(fā)特異性的靶向治療藥物，多途徑綜合治理，預(yù)防及治療雙管齊下，優(yōu)化治療方案，以改善HE患者的生活質(zhì)量及生存率。

[1] Garcovich M.Prevention and treatment of hepatic encephalopathy：focusing on gut microbiota[J].World JGastroenterol，2012，18（46）：6693－6700.

[2] Frontera JA.Management of hepatic encephalopathy[J].Curr Treat Options Neurol，2014，16（6）：297.

[3] Amodio P.The nutritional management of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis：International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism Consensus[J].Hepatology，2013，58（1）：325－336.

[4] 王 潔，蔡?hào)|聯(lián).肝硬化疾病與支鏈氨基酸應(yīng)用研究進(jìn)展[J].氨基酸和生物源，2010，34（3）：63－67.

[5] Les I.Effects of branched－chain amino acids supplementation in patients with cirrhosis and a previous episode of hepatic encephalopathy：a randomized study[J].Am J Gastroenterol，2011，106（6）：1081－1088.

[6] Gluud LL. Oral branched－chain amino acids have a beneficialeffect on manifestations of hepatic encephalopathy in a systematicreview with meta－analyses of randomized controlled trials[J]. Nutr，2013，143（8）：1263－1268.

[7] Metcalfe EL. Branched－chain amino acid supplementation inadults with cirrhosis and porto－systemic encephalopathy：Systematicreview[J]. Clin Nutr，2014，7（8）：834.

[8] Chavez－Tapia NC. A systematic review and meta－analysis ofthe use of oral zinc in the treatment of hepatic encephalopathy[J]. Nutr J，2013，12（1）：74.

[9] Takuma Y. Clinical trial： oral zinc in hepatic encephalopathy[J]. Aliment Pharmacol Ther，2010，32（9）：1080－1090.

[10] Qureshi MO. Ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy[J]. Coll Physicians Surg Pak，2014，24（3）：160－163.

[11] Sharma P，Sharma BC. Disaccharides in the treatment of hepaticencephalopathy[J]. Metab Brain Dis，2013，28（2）：313－320.

[12] Phongsamran PV. Pharmacotherapy for hepatic encephalopathy[J]. Drugs，2010，70（9）：1131－1148.

[13] Jiang Q，Jiang XH，Zheng MH，et al. Rifaximin versus nonabsorbabledisaccharides in the management of hepatic encephalopathy：a meta－analysis[J]. Gastroenterol Hepatol，2008，20（10）：1064－1070.

[14] Schiano TD. Treatment options for hepatic encephalopathy[J].Pharmacotherapy，2010，30（5 Pt 2）：16s－21s.

[15] Mullen KD. Rifaximin is safe and well tolerated for long－termmaintenance of remission from overt hepatic encephalopathy[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2014，12（8）：1390－1397.e1392.

[16] Kimer N. Systematic review with meta－analysis： the effects ofrifaximin in hepatic encephalopathy [J]. Aliment PharmacolTher，2014，40（2）：123－132.

[17] Ali B. Efficacy of rifaximin in prevention of recurrence ofhepatic encephalopathy in patients with cirrhosis of liver[J].Coll Physicians Surg Pak，2014，24（4）：269－273.

[18] Bajaj JS. The role of microbiota in hepatic encephalopathy[J].Gut Microbes，2014，5（3）：321.

[19] Zullo A. Rifaximin therapy and hepatic encephalopathy： Prosand cons[J]. Gastrointest Pharmacol Ther，2012，3（4）：62－67.

[20] Shukla S. Meta－analysis：the effects of gut flora modulationusing prebiotics， probiotics and synbiotics on minimal hepaticencephalopathy[J]. Aliment Pharmacol Ther，2011，33（6）：662－671.

[21] Lunia MK. Probiotics prevent hepatic encephalopathy in patientswith cirrhosis：a randomized controlled trial[J]. Clin GastroenterolHepatol，2014，12（6）：1003－1008.e1001.

[22] Duseja A. Helicobacter pylori and hepatic encephalopathy[J].Indian J Gastroenterol，2003，22（Suppl 2）：S31－32.

[23] Agrawal A. Role of Helicobacter pylori infection in the pathogenesisof minimal hepatic encephalopathy and effect of itseradication[J]. Indian J Gastroenterol，2011，30（1）：29－32.

[24] Hu BL. Association of Helicobacter pylori infection with hepaticencephalopathy risk：a systematic review[J]. Clin Res HepatolGastroenterol，2013，37（6）：619－625.

[25] Schulz C，Does H. pylori eradication therapy benefit patientswith hepatic encephalopathy：systematic review [J]. Clin Gastroenterol，2014，48（6）：491－499.

[26] Huang HC. Role of hepatic nitric oxide synthases in rats withthioacetamide－induced acute liver failure and encephalopathy[J]. Chin Med Assoc，2007，70（1）：16－23.

[27] Huang HC. Simvastatin for rats with thioacetamide －inducedliver failure and encephalopathy [J]. Gastroenterol Hepatol，2008，23（7 Pt 2）：e236－242.

[28] Kumar S. Statin use in patients with cirrhosis：a retrospectivecohort study[J]. Dig Dis Sci，2014，59（8）：1958－1965.

[29] Qureshi MO. Correlation of hyponatremia with hepatic encephalopathyand severity of liver disease [J]. Coll PhysiciansSurg Pak，2014，24（2）：135－137.

[30] Zhang JY. Serum sodium concentration profile for cirrhoticpatients and its effect on the prognostic value of the MELDscore[J]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2012，20（2）：108－111.

[31] Gaglio P. Hyponatremia in cirrhosis and end－stage liver disease：treatment with the vasopressin V（2）－receptor antagonist tolvaptan[J]. Dig Dis Sci，2012，57（11）：2774－2785.

[32] Dahl E. Meta －analysis：the safety and efficacy of vaptans（tolvaptan，satavaptan and lixivaptan） in cirrhosis with ascitesor hyponatraemia[J]. Aliment Pharmacol Ther，2012，36（7）：619－626.

[33] Malaguarnera M. Oral acetyl－L－carnitine therapy reduces fatiguein overt hepatic encephalopathy：a randomized， doubleblind，placebo－controlled study [J]. Am J Clin Nutr，2011，93（4）：799－808.

[34] Malaguarnera M. Acetyl －L －carnitine in hepatic encephalo －pathy[J]. Metab Brain Dis，2013，28（2）：193－199.

[35] Malaguarnera M. Acetyl－L－carnitine improves cognitive functionsin severe hepatic encephalopathy ：a randomized andcontrolled clinical trial [J]. Metab Brain Dis，2011，26（4）：281－289.

[36] Malaguarnera M. Acetyl－L－carnitine reduces depression andimproves quality of life in patients with minimal hepatic encephalopathy[J].Scand J Gastroenterol，2011，46（6）：750－759.

[37] Jiang Q. Oral acetyl－L－carnitine treatment in hepatic encephalopathy：view of evidence－based medicine[J]. Ann Hepatol，2013，12（5）：803－809.

[38] Perez Hernandez JL. Critical analysis of studies evaluatingthe efficacy of infusion of L－ornithine L－aspartate in clinicalhepatic encephalopathy in patients with liver failure [J]. AnnHepatol，2011，10（Suppl 2）：S66－69.

[39] Alvares－da－Silva MR. Oral l－ornithine－l－aspartate in minimalhepatic encephalopathy：A randomized，double－blind，placebocontrolledtrial[J]. Hepatol Res，2013，3（5）：521.

[40] Soarez PC. A critical analysis of studies assessing L－ornithine－L－aspartate（LOLA） in hepatic encephalopathy treatment [J].Arq Gastroenterol，2009，46（3）：241－247.

[41] Sharma BC. A randomized，double－blind，controlled trial comparingrifaximin plus lactulose with lactulose alone in treatmentof overt hepatic encephalopathy[J]. Am J Gastroenterol，2013，108（9）：1458－1463.

[42] Mohammad RA. Combination therapy for the treatment andprevention of hepatic encephalopathy[J]. Pharmacother，2012，46（11）：1559－1563.

[43] Leise MD. Management of hepatic encephalopathy in the hospital[J]. Mayo Clin Proc，2014，89（2）：241－253.

[44] Nevens F，Laleman W. Artificial liver support devices as treatmentoption for liver failure[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol，2012，26（1）：17－26.

[45] Arata S，Tanaka K，Takayama K，et al. Treatment of hepaticencephalopathy by on－line hemodiafiltration ：a case seriesstudy[J]. BMC Emerg Med，2010，10（1）：10.