張歡歡，王少明，喬友林，段仙芝(內(nèi)蒙古民族大學(xué)，內(nèi)蒙古通遼08000;中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，腫瘤研究所流行病室; 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)

人乳頭瘤狀病毒預(yù)防性疫苗研發(fā)現(xiàn)狀及應(yīng)用中存在的問題

張歡歡1，王少明2，喬友林2，段仙芝3
(1內(nèi)蒙古民族大學(xué)，內(nèi)蒙古通遼028000;2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，腫瘤研究所流行病室; 3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)

摘要:子宮頸癌是危害全球女性健康的惡性腫瘤，其發(fā)生與高危人乳頭瘤狀病毒(HPV)持續(xù)性感染密切相關(guān)。因此，出現(xiàn)了預(yù)防HPV感染的疫苗。目前，全球上市應(yīng)用的HPV預(yù)防性疫苗有3種，即二價(jià)疫苗Cervarix、四價(jià)疫苗Gardasil和九價(jià)疫苗V503。我國自主研發(fā)的二價(jià)疫苗Innovax正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，未批準(zhǔn)上市。疫苗在上市應(yīng)用于臨床前必須考慮疫苗接種后的安全性及有效性、人群對疫苗的認(rèn)知度及接受度、目標(biāo)人群年齡的選擇，同時(shí)HPV預(yù)防性疫苗的價(jià)格也備受關(guān)注，因此還需建立合理的價(jià)格及支付體系。

關(guān)鍵詞:人乳頭瘤狀病毒;人乳頭瘤狀病毒預(yù)防性疫苗;子宮頸癌

人乳頭瘤狀病毒(HPV)是無包膜的小型雙鏈環(huán)狀脫氧核糖核酸(DNA)病毒。HPV感染是一種常見的性傳播疾病，在全球性傳播疾病中HPV感染占15%～20%。在性活躍成人的一生中，75%的人感染過HPV［1］。2012年全球癌癥(GLOBOCAN)數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)每年有52.8萬新發(fā)子宮頸癌病例，26.6萬死亡病例，其中中國約有6.2萬新發(fā)病例和3.0萬死亡病例。已知的HPV基因型別有100多種，根據(jù)HPV型別導(dǎo)致子宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)性，將HPV分為兩種類型，發(fā)生于外生殖器疣、子宮頸良性病變的低危型HPV(HPV6/11型)和發(fā)生于子宮頸癌、外陰癌、肛門癌等惡性腫瘤的高危型HPV(HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58型等)。在導(dǎo)致子宮頸癌的HPV各型中，以HPV16/ 18型為主，因此在全球應(yīng)用針對HPV16/18亞型的HPV預(yù)防性疫苗，對于控制子宮頸癌的發(fā)生有明顯益處。本文就HPV預(yù)防性疫苗研發(fā)現(xiàn)狀及應(yīng)用中存在的問題作一綜述。

1　HPV預(yù)防性疫苗

1.1已上市的HPV預(yù)防性疫苗

1.1.1已上市HPV預(yù)防性疫苗種類目前，全球范圍內(nèi)應(yīng)用的HPV預(yù)防性疫苗有葛蘭素史克公司的二價(jià)疫苗Cervarix和默沙東公司的四價(jià)疫苗Gardasil，分別于2006年和2007年相繼上市。二價(jià)疫苗Cervarix主要預(yù)防16/18型導(dǎo)致的子宮頸癌前病變及子宮頸癌。該疫苗含有HPV16/18的病毒樣顆粒(VLPs)，在酵母培養(yǎng)基中制備，采用AS04作為佐劑。6個(gè)月內(nèi)完成3次注射，注射方案為第0、1、6個(gè)月。四價(jià)疫苗Gardasil可預(yù)防由HPV16/18型引起的子宮頸癌及癌前病變和HPV6/11引起的生殖器疣，該疫苗含有HPV6/11/16/18的VLPs，在酵母培養(yǎng)基中制備，采用非晶型鋁作為佐劑。6個(gè)月內(nèi)完成3次注射，注射方案為第0、2、6個(gè)月。因其不含活生物制品或病毒DNA，因此不具有感染性。僅供預(yù)防使用，不能清除已有的HPV感染或治療HPV相關(guān)疾病。由于當(dāng)前注冊的疫苗只涵蓋HPV6/11/ 16/18型，為增加HPV疫苗的保護(hù)作用，正在進(jìn)行的研究將HPV型別增加到了9種，即除Gardasil所包含的4種HPV型別外，還包括了另外5種HPV型別，即HPV31/33/45/52/58。該疫苗代號V503。默沙東于2013年底向FDA提交了V503的生物制品許可申請(BLA)，并于2014年2月20日獲得FDA批準(zhǔn)并上市。

1.1.2已上市HPV預(yù)防性疫苗的安全性及有效性

在臨床試驗(yàn)中，注射部位可出現(xiàn)輕度和一過性的局部反應(yīng)(紅斑、疼痛或腫脹)，其發(fā)生率在現(xiàn)有疫苗接種者中比各自的對照組高10%～20%，但目前尚無接種HPV疫苗后出現(xiàn)全身性不良反應(yīng)的報(bào)告，且并無證據(jù)顯示在接種HPV疫苗后發(fā)生暈厥的風(fēng)險(xiǎn)升高，但從注冊后監(jiān)測報(bào)告來看，青春期女性接種者在疫苗接種后暈厥的發(fā)生率的確有所上升，建議在接種HPV疫苗后對接種者觀察15min。WHO、疾病控制中心(CDC)、歐洲醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)(EMEA)等6

個(gè)國家多個(gè)部門均認(rèn)為HPV疫苗是安全有效的，應(yīng)積極促進(jìn)其在全球發(fā)達(dá)或發(fā)展中國家進(jìn)行接種［2］。一項(xiàng)對二價(jià)疫苗有效性進(jìn)行分析的結(jié)果顯示，三劑二價(jià)疫苗可將HPV16/18的感染率從29.8%降低到13.6%［3］。丹麥一項(xiàng)研究［4］顯示，四價(jià)HPV疫苗列入疫苗接種計(jì)劃后，各年齡組子宮頸不典型增生及子宮頸上皮內(nèi)瘤變二級發(fā)病率顯著降低。澳大利亞性健康診所報(bào)道，適齡女性接種HPV疫苗后生殖期疣發(fā)病率降低＞90%。研究表明，HPV預(yù)防性疫苗至少能提供5 a以上的保護(hù)。兩種疫苗對于非疫苗覆蓋的HPV型別具有交互保護(hù)作用，二價(jià)疫苗(針對HPV31/33/45)具有比四價(jià)疫苗(針對HPV31)更廣泛的交互保護(hù)作用，鮮有針對HPV52/58交叉保護(hù)作用的證據(jù)［5］。默沙東2013年11月4日公布的有關(guān)V503Ⅲ期研究的療效分析數(shù)據(jù)，結(jié)果表明疫苗預(yù)防了約97%的由HPV31/33/45/52/58型引起的宮頸、陰道、外陰癌前病變。研究［6］顯示，九價(jià)疫苗可將全球子宮頸鱗狀細(xì)胞癌的保護(hù)作用提高至90%。此外，V503針對HPV6/11/16/18型也產(chǎn)生了相較于四價(jià)HPV疫苗Gardasil非劣性的免疫反應(yīng)。

1.2未上市的HPV預(yù)防性疫苗

1.2.1我國研發(fā)的HPV預(yù)防性疫苗2010年3月，我國自主研發(fā)的HPV預(yù)防性疫苗Innovax獲得Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)批文，該疫苗由廈門大學(xué)研發(fā)，在大腸桿菌培養(yǎng)基中制備，采用非晶型鋁作為佐劑，表達(dá)HPV16/18型L1蛋白，經(jīng)過重組和純化過程獲得VLPs?，F(xiàn)已完成Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)［7］。Innovax與Gardasil的免疫效果比較顯示，相同劑量下Innovax可產(chǎn)生與Gardasil相當(dāng)?shù)闹泻涂贵w滴度。理化實(shí)驗(yàn)與動物試驗(yàn)表明，Innovax與己上市的Gardasil及Cervarix的活性相當(dāng)。這標(biāo)志著繼葛蘭素史克和默沙東兩家公司之后，我國子宮頸癌疫苗的研制成功有望使更多人獲益。

1.2.2 HPV預(yù)防性L2疫苗HPV病毒衣殼主要包括L1蛋白以及少量的L2蛋白，由于L1肽段的變異性較高，無法產(chǎn)生交叉免疫性，因此L1疫苗只能有效地抑制少數(shù)高危型HPV，并不能完全保護(hù)機(jī)體免受其他HPV型別的感染。L2肽段雖然免疫性較弱，但在HPV亞型中具有高度的保守性，可以發(fā)生交叉反應(yīng)，為HPV疫苗的研究提供了一條新思路。HPV L2肽段疫苗可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的交叉中和抗體，防御大范圍的HPV感染，此為以L2肽段為基礎(chǔ)的HPV疫苗的顯著特點(diǎn)。目前，該方面的研究在國內(nèi)外已經(jīng)開展，并取得了一定的進(jìn)展。HPV L2肽段雖然可交叉免疫多種型別的HPV感染，但其免疫原性較低，故當(dāng)前的研究應(yīng)該著眼于如何提高L2肽段的免疫原性，設(shè)計(jì)出一種具有高免疫性的廣譜預(yù)防性及治療性疫苗。

2　HPV預(yù)防性疫苗應(yīng)用面臨的問題

2.1疫苗接受度

2.1.1國外對HPV疫苗的接受度一項(xiàng)針對年輕婦女的問卷調(diào)查顯示，婦女對自己及女兒接種HPV疫苗均持積極的態(tài)度［8］。Constantine等［9］對美國加利福尼亞地區(qū)522個(gè)有女兒的家庭通過電話調(diào)查顯示，75%的家長同意讓其女兒在13歲之前接種HPV疫苗。

2.1.2我國對HPV疫苗的認(rèn)知度研究顯示，我國百姓對HPV預(yù)防性疫苗的接受度為77%～85%，但對其子女接種HPV疫苗的接受度僅為36.2%［10］。一項(xiàng)關(guān)于城市、農(nóng)村婦女對HPV疫苗認(rèn)知和態(tài)度的調(diào)查顯示，60.7%的婦女有女兒，其中86.4%愿意讓其女兒接種疫苗，13%則拒絕，其原因?yàn)?1.4%擔(dān)心疫苗的安全性，38.6%覺得其女兒年齡太小。可見通過健康教育提高公眾對HPV及HPV疫苗的認(rèn)知度是未來推廣HPV疫苗接種的關(guān)鍵。

2.2主要的目標(biāo)人群選擇FDA批準(zhǔn)HPV疫苗用于9～26歲女性［11］。兩種疫苗的最佳接種對象均為首次發(fā)生性行為前(即首次暴露于HPV感染前)的女性。多數(shù)已批準(zhǔn)這兩種疫苗的國家推薦在10～14歲的女性中使用。有些國家的免疫接種計(jì)劃也推薦在青春期后期女性和年輕成年女性中常規(guī)接種或臨時(shí)補(bǔ)種。2009年WHO立場文件指出，HPV疫苗對既往未暴露于疫苗相關(guān)HPV基因型的女性接種效果最佳。因此，在選擇主要的目標(biāo)人群時(shí)，應(yīng)充分考慮本國本地區(qū)女性初次性行為的年齡，以及通過衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)、學(xué)校或社區(qū)場所將免疫接種服務(wù)用于青春期早期女孩的可行性。針對我國實(shí)際情況，推薦疫苗接種的開始年齡為13～15歲，稍晚于國際推薦年齡(11～12歲)。

2.3價(jià)格和支付體系世界上首支子宮頸癌疫苗誕生于美國，至今售價(jià)高達(dá)400美元。據(jù)調(diào)查顯示，疫苗的費(fèi)用可影響疫苗的覆蓋面。研究發(fā)現(xiàn)，雖然婦女同意接種疫苗，但是67.2%的人希望國家負(fù)擔(dān)全部費(fèi)用，僅11.8%的人愿意自費(fèi)接種疫苗。若疫苗定價(jià)過高，價(jià)格可能成為其在中國大范圍應(yīng)用的最大障礙。疫苗廠商公布的政府采購價(jià)為13美元。若通過政府采購疫苗，有望獲得更低的價(jià)格優(yōu)惠，同時(shí)我國國產(chǎn)疫苗的成功研發(fā)也可能會進(jìn)一步?jīng)_擊進(jìn)口HPV疫苗的價(jià)格［12］。未來我國HPV疫苗免疫

策略的制定需綜合考慮政府資金，策略實(shí)施的可行性、有效性以及衛(wèi)生資源公平性等多種因素，此外還應(yīng)開展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究尋求最佳的成本效益。在全球梯度定價(jià)的基礎(chǔ)上，我國可嘗試形成政府、醫(yī)療保險(xiǎn)和個(gè)人三方費(fèi)用按比例分?jǐn)倷C(jī)制，對不同收入人群采用不同比例的醫(yī)療補(bǔ)助方案，力求盡早達(dá)到衛(wèi)生資源的公平分配［13］。

2.4衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)國外已完成的多項(xiàng)疫苗衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)模型數(shù)據(jù)顯示，接種疫苗的女孩年齡越大，疫苗的成本、效果比越低，免疫效能維持時(shí)間越長;青少年接種覆蓋面越廣，其成本、效果比越好。若疫苗可維持的免疫效能低于10 a，從成本效果角度考試，篩查將優(yōu)于疫苗補(bǔ)種［14］。鑒于醫(yī)療選擇的多樣性和HPV疫苗的過高成本，中國也應(yīng)建立適合我國國情的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)預(yù)測模型，為我國全面應(yīng)用HPV疫苗提供基本的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，以確定HPV疫苗的衛(wèi)生保健需求、直接/間接成本、潛在的短期和長期效果以及間接收益，進(jìn)一步指導(dǎo)國家財(cái)政支出和項(xiàng)目計(jì)劃的制定。

綜上所述，HPV預(yù)防性疫苗在世界各國的批準(zhǔn)應(yīng)用對全球公共健康具有重要影響。但在我國大陸仍未批準(zhǔn)上市，僅香港和澳門地區(qū)通過審批。而我國自主研發(fā)的HPV預(yù)防性疫苗還處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，也未得到批準(zhǔn)。然而中國女孩青春期年齡和初次性行為年齡呈現(xiàn)提早趨勢。雖然我國女性人群、醫(yī)務(wù)人員和政府官員對HPV疫苗防治子宮頸癌認(rèn)知總體上持積極支持的態(tài)度，但HPV疫苗的有效性和安全性仍是公眾關(guān)注的主要焦點(diǎn)。疫苗在中國應(yīng)用的潛在障礙為:對疫苗的正確認(rèn)識，疫苗的價(jià)格，疫苗的安全性和長期有效性的信賴程度。解決途徑為:重視對公眾的宣傳和教育，提高對子宮頸癌和HPV及疫苗的正確認(rèn)識，探索合理的費(fèi)用支付機(jī)制，提供更充分的長期科學(xué)證據(jù)提高公眾信任度是HPV疫苗推廣應(yīng)用的關(guān)鍵工作。

2006～2012年因延遲引入HPV疫苗可能造成我國未來38萬新發(fā)子宮頸癌病例，21萬子宮頸癌死亡病例［15］。可見HPV疫苗的引入刻不容緩。WHO國際癌癥研究署(IARC)與美國國家癌癥研究所(NCI)討論可否使用病毒學(xué)終點(diǎn)替代疾病作為未來臨床有效性試驗(yàn)的主要終點(diǎn)以加速疫苗上市。全球不同領(lǐng)域的頂尖專家已達(dá)成最終共識，中國癌癥基金會也召集各領(lǐng)域?qū)＜遥趪鴥?nèi)學(xué)術(shù)界達(dá)成使用高危型HPV持續(xù)感染作為臨床注冊試驗(yàn)中評價(jià)疫苗有效性的替代終點(diǎn)的專家共識［16］。HPV疫苗接種從源頭上“遏制”住了子宮頸癌，從而可有效地降低子宮頸癌的發(fā)病率，是使女性遠(yuǎn)離子宮頸癌危險(xiǎn)的有效方式。如果HPV預(yù)防性疫苗能成功應(yīng)用于我國人群，就可從根本上解決我國HPV感染的問題，特別是能夠減少子宮頸癌的發(fā)生和控制其發(fā)展。

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收稿日期:( 2015-04-20)

基金項(xiàng)目:公益性行業(yè)科研專項(xiàng)項(xiàng)目(201502004)。

通信作者:段仙芝

文章編號:1002-266X(2015)35-0097-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R737.33

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.35.037