劉艷(天津市第一中心醫(yī)院，天津300192)

侵入性胎盤的發(fā)病原因及病理學(xué)、分子生物學(xué)特征

劉艷
(天津市第一中心醫(yī)院，天津300192)

摘要:侵入性胎盤是妊娠期危重癥，常導(dǎo)致產(chǎn)后出血。胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞是一種特殊的內(nèi)皮細(xì)胞，其特異性侵襲和親血管行為與侵入性胎盤的發(fā)病密切相關(guān)，當(dāng)子宮內(nèi)膜層損傷或發(fā)育不良時，胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮肌層。目前，由于我國剖宮產(chǎn)率持續(xù)增高，創(chuàng)傷性內(nèi)膜缺陷所致的侵入性胎盤病例明顯增高。侵入性胎盤特有病理特征為合體滋養(yǎng)細(xì)胞表面微絨毛膜增多、缺乏子宮蛻膜層、胎盤隔減少、合體結(jié)節(jié)減少等。血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮因子、基質(zhì)金屬蛋白酶及E-鈣粘連蛋白等在侵入性胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞的表達(dá)，推測與侵入性胎盤發(fā)病相關(guān)。

關(guān)鍵詞:侵入性胎盤;滋養(yǎng)細(xì)胞;子宮內(nèi)膜層損傷;產(chǎn)后出血

胎盤的形成過程是胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲母體的過程，若胎盤種植部位的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)缺損或發(fā)育不良，會引發(fā)胎盤異常黏附和種植于子宮肌層，稱為侵入性胎盤［1］。侵入性胎盤根據(jù)胎盤侵襲子宮的深度可以分為粘連性胎盤(胎盤絨毛與子宮淺肌層的黏附)、植入性胎盤(胎盤侵入子宮肌層)和穿透性胎盤(胎盤侵入子宮肌層的全層并穿透漿膜層)［2］。侵入性胎盤由于破壞子宮肌層肌纖維結(jié)構(gòu)，易導(dǎo)致產(chǎn)后出血發(fā)生，從而危及母嬰生命。臨床上對于侵入性胎盤的處理較為棘手，一直被認(rèn)為是產(chǎn)科的危重癥。目前，我國剖宮產(chǎn)率為46%，位于世界首位，使得侵入性胎盤發(fā)病率逐年增高［3］?，F(xiàn)就侵入性胎盤的發(fā)病原因及病理學(xué)、分子生物學(xué)特征作一綜述。

1　侵入性胎盤發(fā)病的原因

胚胎發(fā)育及胎兒生長過程中，胎盤的形成與母胎循環(huán)的建立是正常妊娠建立的重要環(huán)節(jié)。胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞是一種特殊的內(nèi)皮細(xì)胞，可以有節(jié)制地侵襲母體組織，抵御排異反應(yīng)，從母體吸收營養(yǎng)，供應(yīng)胚胎，幫助完成受精卵著床、植入和生長的過程［4］。孕卵著床時，囊胚最外層形成細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞。位于絨毛表面的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞直接分化為合體滋養(yǎng)細(xì)胞，合體滋養(yǎng)細(xì)胞具有同血管內(nèi)皮細(xì)胞一樣的平滑性和通透性，同時能合成多種激素與細(xì)胞因子［5］。合體滋養(yǎng)細(xì)胞胞膜表面幾乎完全被微絨毛結(jié)構(gòu)覆蓋，形成一個龐大的母胎之間營養(yǎng)轉(zhuǎn)運通道及免疫屏障。妊娠期的子宮內(nèi)膜發(fā)生蛻膜化反應(yīng)，形成妊娠期特有的蛻膜層，既成為供應(yīng)胎兒發(fā)育所需營養(yǎng)物質(zhì)的通道，又可以抵御絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞對母體的過度侵襲行為。正常胎盤形成過程啟動了黏附、遷移、基質(zhì)降解、侵蝕母體血管及新生血管生成等信號級聯(lián)反應(yīng)，生理性侵襲子宮內(nèi)膜并增殖分化形成胎兒及其附屬物。在機體網(wǎng)絡(luò)調(diào)控下，通過細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用，啟動胚胎植入信號并發(fā)生絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞有序侵襲子宮內(nèi)膜組織［6］。胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞的分化是一個復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)節(jié)過程，可分化為具有高度侵襲能力的合體滋養(yǎng)細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞的這種侵襲特性是建立完善的子宮-胎盤血液循環(huán)的基礎(chǔ)，是維持正常妊娠和保證胎兒發(fā)育的關(guān)鍵。但絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲行為具有嚴(yán)格的時空限制，這是絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞與惡性腫瘤細(xì)胞最大的區(qū)別［7］。當(dāng)子宮內(nèi)膜損傷或發(fā)育不良時，缺乏蛻膜層的屏障，絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞增生和侵襲行為不受控制，胎盤侵入種植于子宮肌層深部，甚至穿透子宮表面漿膜層，形成穿透性胎盤。

2　侵入性胎盤的病理學(xué)特征

目前多數(shù)觀點認(rèn)為，侵入性胎盤是由于子宮內(nèi)膜層缺損或發(fā)育不良，子宮與胎盤之間的蛻膜海綿層受到創(chuàng)傷或炎癥反應(yīng)，或者子宮內(nèi)膜發(fā)育不良所致。當(dāng)子宮蛻膜減少或缺如時，胎盤與子宮之間蛻膜海綿層的生理性裂縫線消失，導(dǎo)致一個或多個胎盤母體葉緊密粘連于蛻膜基底層，侵入或穿透子宮肌層［8］。目前，由于我國剖宮產(chǎn)率持續(xù)增高、計劃外人工流產(chǎn)的增加，創(chuàng)傷性內(nèi)膜缺陷所致的侵入性

胎盤病例明顯增高。

合體滋養(yǎng)細(xì)胞表面微絨毛膜構(gòu)成了母胎之間的免疫屏障，當(dāng)母體自身免疫功能在侵襲作用下瓦解時，滋養(yǎng)細(xì)胞的無控性增殖促進了胎盤的異常黏附和種植［9］。在胎盤形成過程中，受到某種因素影響，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力增強，呈現(xiàn)不規(guī)則、放射狀、多極性的增生，促進了滋養(yǎng)細(xì)胞向母體浸潤，尤其在對應(yīng)蛻膜薄弱或缺失處，擾亂母體微血管形態(tài)，使得螺旋小動脈走形紊亂，分支增多［10］。當(dāng)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲行為增強時，合體滋養(yǎng)細(xì)胞表面微絨毛增厚、形態(tài)紊亂、排列緊密。由于合體滋養(yǎng)細(xì)胞具有親血管行為，其侵襲行為往往發(fā)生在對應(yīng)母體血管密集處及血竇開發(fā)處。

侵入性胎盤鏡下表現(xiàn)為蛻膜層明顯減少，甚至消失，絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮肌層。妊娠過程中滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲行為是受控的復(fù)雜過程，當(dāng)胎盤附著于子宮下段時，子宮下段蛻膜發(fā)育不良，胎盤絨毛穿透底蛻膜，侵入子宮肌層，導(dǎo)致肌纖維纖維化，淋巴細(xì)胞浸潤增多，子宮平滑肌細(xì)胞被分隔成條、巢狀，肌纖維分離，收縮功能減低，最終導(dǎo)致產(chǎn)后出血的發(fā)生。Oyelese等［11］報道了55例侵入性胎盤的鏡下表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)胎盤隔在侵入性胎盤明顯減少，在植入性胎盤甚至消失;合體結(jié)節(jié)在孕晚期往往增多，在侵入性胎盤卻明顯減少。

胚胎植入過程中最基本的生物學(xué)過程是滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲特性，這與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移行為相似。新生的腫瘤結(jié)節(jié)侵襲轉(zhuǎn)移及胚胎的成功植入均依賴于充足的微血管形成和血液供應(yīng)。胎盤血管的形成包括血管發(fā)生和血管新生兩種方式。新生血管能否生成取決于復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，并由一系列環(huán)節(jié)組成，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解、內(nèi)皮細(xì)胞活化、增殖、定向遷移、管腔形成、發(fā)生分枝、與其他血管吻合形成血管環(huán)等［12］。胎盤終末期生理性血管閉合增多，微小新生血管減少。但在侵入性胎盤卻出現(xiàn)絨毛微血管增多，管徑細(xì)小，走形雜亂。侵入性胎盤可以導(dǎo)致產(chǎn)后出血，Robinson等［13］推測為滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮螺旋動脈的血管壁，取代血管內(nèi)皮和平滑肌，形成了混合型的血管。同時，血管壁表面的滋養(yǎng)細(xì)胞在多種因素的作用下降解，由纖維基質(zhì)取代，發(fā)生透明變性及纖維樣變性，從而使螺旋動脈末梢血管壁彈性下降、收縮能力消失，形成胎盤寬口徑、大容量、低阻力的循環(huán)系統(tǒng)模式，臨床表現(xiàn)出血傾向。

缺乏蛻膜化是侵入性胎盤發(fā)病的根本原因，而非胎盤種植子宮的深度。由于局部子宮缺乏正常的子宮內(nèi)膜，該處的黏膜對蛻膜化的正常內(nèi)分泌信號不能很好反應(yīng)。侵入性胎盤在分娩時，由于大多數(shù)胎盤斷裂，缺乏完整性，無法定位，易漏診;同時，刮出物如有子宮肌層成分，易誤診為胎盤粘連或胎盤植入;完整子宮標(biāo)本很難獲得，因此病理診斷仍需探索明確的免疫組化標(biāo)記物用于診斷及鑒別診斷。

3　侵入性胎盤的分子生物學(xué)特征

目前，學(xué)者從分子生物學(xué)角度對侵入性胎盤進行研究，指出胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲行為受到細(xì)胞因子、胞外基質(zhì)蛋白和黏附分子等的共同調(diào)控，各種促進和抑制滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲行為的調(diào)控因素相互制約平衡，一旦平衡被打破，就可造成滋養(yǎng)細(xì)胞過度侵襲，形成侵入性胎盤。

3.1血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在侵入性胎盤發(fā)病中的作用VEGF是一種具有高度保守性同源二聚體糖蛋白，可以特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的促血管生成因子，具有增加血管通透性、誘導(dǎo)血管形成等作用［14］。妊娠期絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)的VEGF特異性促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、存活和遷移，促進內(nèi)皮細(xì)胞侵襲，提高血管通透性，對胎盤形成和妊娠建立至關(guān)重要，同時也參與并調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的生物學(xué)行為。在促進新生血管生成的過程中，VEGF的表達(dá)受多種細(xì)胞因子的調(diào)控，這些細(xì)胞因子均是在滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲子宮內(nèi)膜過程中起重要調(diào)控作用的信號分子。因此，作為血管生成過程中起重要調(diào)控作用的信號分子，VEGF在胎盤的植入過程中起著決定性的作用。研究［15］表明，VEGF在侵入性胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞中的表達(dá)較正常胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞的表達(dá)明顯上調(diào)，表明滋養(yǎng)細(xì)胞的增生與侵襲行為較正常妊娠胎盤的滋養(yǎng)細(xì)胞明顯增強，說明VEGF在滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖與侵襲行為中起到重要的調(diào)控作用。VEGF的表達(dá)增強同時表明滋養(yǎng)細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞具有相同的特性，與侵入性胎盤的大出血特性相符合。

3.2內(nèi)皮因子在侵入性胎盤發(fā)病中的作用內(nèi)皮因子是一種包含有RGD序列的同二聚體穿膜糖蛋白，分子量180 kD，是人類血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的跨膜糖蛋白［16］。內(nèi)皮因子為轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)受體，參與信號傳導(dǎo)及血管生成。內(nèi)皮因子不僅是腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要細(xì)胞因子，而且是胚胎植入等正常生理過程信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路所必需。研究［17］顯示，內(nèi)皮因子在妊娠期的主要功能是參與TGF-β1和TGF-β3型受體復(fù)合體形成，同時內(nèi)皮因子參與了胎盤形成過程中滋養(yǎng)細(xì)胞侵入母體的生物學(xué)行為。內(nèi)皮因子在侵入性胎盤的合體滋養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，說明子宮蛻膜層發(fā)育不良或受損、母體免疫屏障作用減弱或消失時，內(nèi)皮因子被激活，進一步

提高滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，導(dǎo)致胎盤的異常黏附和種植［18］。研究［19］表明，子宮蛻膜層發(fā)育不良或受損時，母體免疫屏障作用減弱或消失時，內(nèi)皮因子被激活，從而導(dǎo)致過表達(dá)，進一步提高滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，滋養(yǎng)細(xì)胞的無控性增殖，導(dǎo)致胎盤的異常黏附和種植，尤其是子宮肌層中新生血管或血管芽形成處，導(dǎo)致侵入性胎盤的發(fā)生。

3.3基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在侵入性胎盤發(fā)病中的作用MMPs是一族能降解細(xì)胞外基質(zhì)中所有蛋白質(zhì)的酶，可調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)含量和胎盤結(jié)構(gòu)，在胎盤的滋養(yǎng)細(xì)胞陽性表達(dá)，與侵入性胎盤關(guān)系密切［20］。研究［21］表明，侵入性胎盤的絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞MMP-8、MMP-9表達(dá)明顯增高。由此推斷，MMPs可能在侵入性胎盤的形成過程中也發(fā)揮重要的生理調(diào)節(jié)作用，并且參與了滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲母體的行為。MMP-9是結(jié)構(gòu)中含有鋅的蛋白水解酶，在侵入性胎盤的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，表明滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲行為異常增強，這說明MMP-9確實在侵入性胎盤的進展中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，并可據(jù)此觀察其預(yù)后。

3.4 E-鈣粘連蛋白在侵入性胎盤發(fā)病中的作用E-鈣粘連蛋白是一組鈣依賴性的細(xì)胞跨膜糖蛋白，廣泛表達(dá)于上皮細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞之間的連接，從而加強細(xì)胞間的黏附。研究［22］發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移時，E-鈣黏蛋白表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞間的黏附減弱，使腫瘤細(xì)胞易從瘤體上脫落，而發(fā)生轉(zhuǎn)移。胎盤的形成與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程類似，有學(xué)者［23］推測，E-鈣粘蛋白在侵入性胎盤母胎界面的表達(dá)下調(diào)對調(diào)控滋養(yǎng)細(xì)胞對母體蛻膜侵襲起到一定作用，但仍需進一步研究。

綜上所述，侵入性胎盤的發(fā)病機制復(fù)雜，確切的機理尚不明確。目前，國內(nèi)外的研究方向已從流行病學(xué)轉(zhuǎn)至對胎盤本身結(jié)構(gòu)的改變的研究，即對細(xì)胞因子、基因多態(tài)性的研究。隨著侵入性胎盤病因?qū)W研究的深入，希望可以找到明確的免疫組化標(biāo)記物，為產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。

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收稿日期:( 2014-10-29)

基金項目:天津市衛(wèi)生局科技基金項目(2012KZ025; 2012KR05; 2005KZ88)。

文章編號:1002-266X(2015)35-0100-03

文獻標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R714.46

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.35.038