韓珍，孫煥芹，代艷超，喬桂芳，覃嶺，孫堅萍，張永宏(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京100069)

慢性乙型肝炎患者血清MCP-1水平及其與肝組織炎癥、纖維化的關(guān)系

韓珍，孫煥芹，代艷超，喬桂芳，覃嶺，孫堅萍，張永宏
(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京100069)

摘要:目的探討單核細胞趨化蛋白-1( MCP-1)與慢性乙型肝炎( CHB)肝組織炎癥和纖維化的關(guān)系。方法選擇CHB患者178例(觀察組)和同期健康體檢者20例(對照組)，觀察組根據(jù)肝組織病理學(xué)檢查分為組織炎癥81例(炎癥分級G016例、G118例、G215例、G320例、G412例)、肝纖維化97例(纖維化分期S013例、S117例、S220例、S320例、S427例)，病情嚴重程度為輕度46例、中度59例、重度73例。采用Luminex200檢測兩組血清MCP-1，分析觀察組血清MCP-1與肝組織炎癥分級和纖維化分期的關(guān)系。結(jié)果觀察組及對照組血清MCP-1水平分別為( 170.4±15.6)、( 74.2±11.4) pg/mL，P＜0.05;觀察組病情輕、中、重度者血清MCP-1水平分別為( 78.1 ±10.6)、( 110.8±8.9)、( 321.7±21.3) pg/mL，兩兩比較，P均＜0.05。觀察組肝組織炎癥分級G0～G4者血清MCP-1水平分別為( 80.3±12.1)、( 104.5±16.2)、( 130.4±14.7)、( 186.9±15.1)、( 212.3±23.5) pg/mL，纖維化分期S0～S4者血清MCP-1水平分別為( 90.5±18.7)、( 180.3±22.1)、( 224.3±32.8)、( 280.9±42.8)、( 335.3± 48.7) pg/mL。Spearman相關(guān)分析顯示，CHB患者血清MCP-1水平與肝組織炎癥分級、纖維化分期均呈正相關(guān)( r分別為0.593、0.813，P均＜0.01)。結(jié)論CHB患者血清MCP-1水平隨病情的加重而升高，可能參與了肝組織炎癥和纖維化形成。

關(guān)鍵詞:慢性乙型肝炎;單核細胞趨化蛋白-1;炎癥;纖維化

我國慢性乙型肝炎( CHB)大部分由HBV感染引起，可進展為肝硬化和肝癌，其病理特征是不同程度的單核細胞浸潤、組織結(jié)構(gòu)破壞和纖維化形成。單核細胞趨化蛋白-1( MCP-1)是CC亞族趨化因子，主要來源于單核/巨噬細胞［1］。MCP-1與CC受體相互作用，主要趨化和活化單核巨噬細胞、T細胞、NK細胞等到達炎癥部位，這些炎癥細胞不僅發(fā)揮免疫作用，還可以引起組織細胞損傷［2］。文獻報道，MCP-1在HCV感染患者血清中是升高的［3，4］，但其與CHB的關(guān)系研究較少。為此，我們觀察了CHB患者血清MCP-1水平變化，并探討其與肝組織炎癥、纖維化的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2009年3月～2013年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院收治的CHB患者178例(觀察組)，其中男81例，女97例;年齡21～65歲，平均45.6歲;根據(jù)肝組織病理學(xué)檢查分為組織炎癥81例(炎癥分級G016例、G118例、G215例、G320例、G412例)、肝纖維化97例(纖維化分期S013例、S117例、S220例、S320例、S427例)，病情嚴重程度為輕度46例、中度59例、重度73例均符合2000年中華醫(yī)學(xué)會病毒性肝炎防治指南中的CHB診斷標準［5］，排除年齡不滿18周歲者、合并其他慢性疾病者及妊娠期婦女。選擇同期健康體檢者20例，男12例，女8例;年齡18～65歲，平均38.2歲。兩組性別、年齡均具有可比性。

1.2血清MCP-1檢測采集兩組靜脈血，室溫自然凝固，2 200 r/min離心7 min。取上層血清，－20℃冷凍保存。采用Luminex 200檢測系統(tǒng)(美國Bio Rad公司)檢測血清MCP-1，分析血清MCP-1水平與CHB患者肝組織炎癥、纖維化程度的關(guān)系。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件。計量資料以珋x±s表示，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析;血清MCP-1水平與肝組織炎癥分級和纖維化分期的關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組血清MCP-1水平比較觀察組血清

MCP-1水平為( 170.4±15.6) pg/mL，對照組為( 74.2±11.4) pg/mL，P＜0.05;觀察組病情輕、中、重度者血清MCP-1水平分別為( 78.1±10.6)、( 110.8±8.9)、( 321.7±21.3) pg/mL，組間兩兩比較，P均＜0.05。

2.2觀察組血清MCP-1水平與肝組織炎癥、纖維化程度的關(guān)系觀察組肝組織炎癥分級G0～G4者血清MCP-1水平分別為( 80.3±12.1)、( 104.5± 16.2)、( 130.4±14.7)、( 186.9±15.1)、( 212.3± 23.5) pg/mL，纖維化分期S0～S4者血清MCP-1水平分別為( 90.5±18.7)、( 180.3±22.1)、( 224.3± 32.8)、( 280.9±42.8)、( 335.3±48.7) pg/mL。Spearman相關(guān)分析顯示，血清MCP-1水平與肝組織炎癥分級、纖維化分期均呈正相關(guān)( r分別為0.593、0.813)，P均＜0.01。

3　討論

急慢性感染時，在感染和炎癥部位會有大量炎性細胞浸潤，這些細胞到達炎癥部位需要趨化因子及其受體之間的相互作用。研究表明，MCP-1與受體結(jié)合后可以增強機體對病毒感染的抵抗力［3，4］。大量研究表明，MCP-1在糖尿病腎?。?］、炎性腸炎［7］、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［8］和動脈粥樣硬化［9］等疾病的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要作用。本研究觀察組血清MCP-1水平高于對照組，且輕、中、重度者血清MCP-1水平依次升高，說明CHB患者血清MCP-1水平上調(diào)與病情嚴重程度有關(guān)［10］。CHB患者外周血單核細胞( PBMC)和B細胞的HBV感染率最高，其次是T細胞T細胞和NK細胞。文獻報道，PBMC是MCP-1的主要來源［11～13］，MCP-1的上調(diào)是否與其有關(guān)還需要進一步研究證實。

CHB患者肝組織炎癥分級和纖維化分期反映病變程度，級別越高，病情越嚴重［5］。有文獻報道，MCP-1有促炎癥和纖維化的作用。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑液MCP-1水平高于血清，且與病變程度、炎癥細胞的浸潤呈正相關(guān)［14］。MCP-1主要是趨化并激活單核細胞和淋巴細胞，而激活的細胞分泌大量細胞因子如TNF-α、INF-γ等。TNF-α和INF-γ通過非細胞毒機制清除病毒，也可導(dǎo)致肝細胞損傷［16］。本研究觀察組血清MCP-1水平與肝組織炎癥分級、纖維化分期均呈正相關(guān)。說明MCP-1參與了肝組織炎性反應(yīng)和纖維化等慢性損傷，并可導(dǎo)致病情加重。但是MCP-1加重肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化進程的作用機制仍需進一步探討。

參考文獻:

［1］Khiati A，Chaloin O，Muller S，et al.Induction of monocyte che moattractant protein-1 ( MCP-1/L2) gene expression by human im munodeficiency virus-1 Tat in human astrocytes is CDK9 dependen ［J］.J Neurovirol，2012，16( 2) : 150-167.

［2］Kalderén C，Stadler C，F(xiàn)orsgren M3，et al.CCL2 mediates anti fibrotic effects in human fibroblasts independently of CCR2［J］.In Immunopharmacol，2014，20( 1) : 66-73.

［3］Li Z，Zhang L，He W，et al.Astragalus membranaceus inhibit peritoneal fibrosis via monocyte chemoattractant protein ( MCP) -1 and the transforming growth factor-β1( TGF-β1) pathway in rat submitted to peritoneal dialysis［J］.Int J Mol Sci，2014，15( 7) : 12959-12971.

［4］Narasaraju T，Ng HH，Phoon MC，et al.MCP-1 antibody treat ment enhances damage and impedes repair of the alveolar epitheli um in influenza pneumonitis［J］.Am J Respir Cell Mol Biol 2010，42( 6) : 732-743.

［5］中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)會分會，肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂.病毒性肝炎防治方案［J］.中華傳染病雜志，2001，19( 1) : 56-62.

［6］Moore BB.Following the path of CCL2 from prostaglandins to peri ostin in lung fibrosis［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2014，50 ( 5) : 848-52.

［7］Ho J，Wiebe C，Gibson IW，et al.Elevated urinary CCL2: Cr at 6 months is associated with renal allograft interstitial fibrosis and in flammation at 24 months［J］.Transplantation，2014，98( 1) :39-46.

［8］Rantapaa-Dahlqvist S，Boman K，Tarkowski A，et al.Up regulation of monocyte chemoattractan，protein-1 expression in anti-citrullin antibody and immunoglobulin Mrheumatoid factor positive subject precedes onset of inflammatory response and development of over rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2007，66( 1) :121-123.

［9］Ehling J，Bartneck M，Wei X，et al.CCL2-dependent infiltrating macrophages promote angiogenesis in progressive liver fibrosis［J］.Gut，2014，63( 12) : 1960-1971.

［10］Han J，Yoo HY，Choi BH，et al.Selective transcriptional regula tions in the human liver cell by hepatitis B viral X protein［J］.Biochem Biophys Res Commun，2000，272( 2) : 525-530.

［11］Deshmane SL，Kremlev S，Amini S，et al.Monocyte chemoattrac tant protein-1 ( MCP-1)［J］.J Interferon Cytokine Res，2009，29 ( 6) : 313-326.

［12］Shi D，Zhang J，Qiu L，et al.Matrine Inhibits Infiltration of the Inflammatory Gr1 ( hi) Monocyte Subset in Injured Mouse Live through Inhibition of Monocyte Chemoattractant Protein-1［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2013，13( 5) : 580-673.

［13］Woo CW，Siow YL.Homocysteine induces monocyte chemoattrac tant protein-1 expression in hepatocytes mediated via activator pro tein-1 activation［J］.J Biol Chem，2008，283( 3) : 1282-1292.

［14］Zhang Z，Wang G，Ma J，et al.Effect of herba centellae on the expression of HGF and MCP-1［J］.Exp Ther Med，2013，6( 2) : 427-434.

收稿日期:( 2014-12-29)

通信作者:張永宏，E-mail: 13810108505@163.com

基金項目:國家國際科技合作專項項目( 2012DFA30850) ;北京市科技計劃課題( D131100005313004、D131100005313005)。

文章編號:1002-266X( 2015) 32-0066-02

文獻標志碼:B

中圖分類號:R521.6

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.32.027