趙立杰，許丹丹，劉蕊，孫遨(天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070;天津市人民醫(yī)院)

結(jié)直腸癌合并2型糖尿病患者凝血及纖溶指標(biāo)的變化

趙立杰1，許丹丹1，劉蕊2，孫遨2
(1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070;2天津市人民醫(yī)院)

摘要:目的觀察結(jié)直腸癌(CRC)合并2型糖尿病(T2DM)患者凝血和纖溶功能的變化，為CRC合并T2DM患者血栓的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。方法選取CRC合并T2DM患者72例、單純CRC患者86例及結(jié)直腸良性病變患者(對(duì)照組) 97例，分別檢測(cè)其術(shù)前血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-dimer)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)水平，對(duì)可能引起FIB和D-dimer增高的相關(guān)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果CRC合并T2DM組和CRC組TG、TC、LDL、VLDL、FIB、D-dimer水平均高于對(duì)照組(P＜0.05或＜0.01)。CRC合并T2DM組的FIB、D-dimer、FPG、TG、VLDL均高于CRC組(P＜0.05或＜0.01)。多因素Logistic回歸分析顯示，與對(duì)照組比較，CRC組的FIB和D-dimer水平升高風(fēng)險(xiǎn)增加(OR值分別為11.012和14.944)，而CRC合并T2DM組FIB和D-dimer水平升高風(fēng)險(xiǎn)增加更明顯(OR值分別為16.891和21.899)。結(jié)論CRC合并T2DM患者血液處于高凝狀態(tài)，治療時(shí)應(yīng)注意采用抗凝藥物預(yù)防癌癥相關(guān)血栓性疾病的發(fā)生。

關(guān)鍵詞:結(jié)腸腫瘤;直腸腫瘤;糖尿病，2型; D-二聚體;纖維蛋白原

研究顯示，結(jié)直腸癌(CRC)患者的纖維蛋白原(FIB)和D-二聚體(D-dimer)水平顯著增高，患者血液呈高凝狀態(tài)，易形成血栓［1］，適當(dāng)進(jìn)行抗凝治療能有效減少癌癥相關(guān)靜脈血栓并發(fā)癥的發(fā)生［2，3］;而且，F(xiàn)IB和D-dimer水平能夠預(yù)測(cè)CRC患者的分期、轉(zhuǎn)移、術(shù)后生存［4～6］。另有研究顯示，2型糖尿病(T2DM)患者的FIB、組織因子(TF)及各種凝血酶顯著增高，血液也呈高凝狀態(tài)［7，8］。目前對(duì)CRC合并T2DM患者的凝血和纖溶情況的研究甚少，為此，本研究探討CRC合并T2DM患者的凝血和纖溶功能的變化情況，以期為CRC合并T2DM患者血栓的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取天津市人民醫(yī)院2013年3月～2014年7月收治住院的CRC合并T2DM患者72 例(A組)、單純CRC患者86例(B組)。A組男43例、女29例，年齡(66.75±10.06)歲，其中直腸癌45例、結(jié)腸癌27例。B組男54例、女32例，年齡(64.34±9.52)歲，其中直腸癌61例、結(jié)腸癌25例。結(jié)直腸癌均經(jīng)手術(shù)或腸鏡活檢病理組織檢查明確診斷，排除家族性腺瘤性息肉病、結(jié)直腸多發(fā)性息肉、肛管癌。2型糖尿病的診斷醫(yī)院至少為二級(jí)以上醫(yī)院，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO 1999年提出的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，并排除1型糖尿病。以上患者均排除有嚴(yán)重外傷史、潰瘍病病史、血液呈高凝狀態(tài)疾病患者，以及具有臨床體征的心血管或外周血管病患者、近期服用阿司匹林等抗凝藥物的患者。另選擇同期入院年齡、性別與以上兩組相匹配的結(jié)直腸良性病變患者97例作為對(duì)照(C組)，男48例、女49例，年齡(64.34±9.52)歲。以上三組間性別、年齡構(gòu)成比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

1.2檢測(cè)方法三組分別于入院后第2天清晨空腹采靜脈血8 mL，取4 mL枸櫞酸鹽抗凝，離心取上層血漿，采用StagoR全自動(dòng)血凝分析儀分別檢測(cè)血漿PT、APTT、TT、FIB和D-dimer;另4 mL離心取上清，用雅培全自動(dòng)生化分析儀(ARCHITECT C16000)檢測(cè)患者空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)水平。以上檢測(cè)嚴(yán)格按照說明書操作。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用珋x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用LSD-t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);多因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1三組血糖、血脂及凝血指標(biāo)比較見表1。

表1　三組血糖、血脂及凝血指標(biāo)比較(±s)

注:與C組比較;#P＜0.05，*P＜0.01;與B組比較，☆P＜0.05，ΔP＜0.01。

檢測(cè)指標(biāo)　A組(n=72)　B組(n=86)　C組(n=97) FPG(mmol/L)　7.92±2.58*Δ0.27±0.08 5.51±0.75　5.28±0.43 TC(mmol/L)　4.89±1.34*　4.79±0.96*　4.40±0.71 TG(mmol/L)　1.59±0.84*Δ　1.28±0.56*　1.03±0.42 LDL(mmol/L)　3.03±0.94*　3.02±0.61*　2.77±0.44 VLDL(mmol/L)　0.73±0.37*Δ　0.57±0.23*　0.47±0.19 PT(s)　12.91±0.80　13.11±1.31　13.12±0.58 APTT(s)　34.70±4.05　35.01±3.10　34.67±2.75 TT(s)　16.16±1.07　16.31±0.99　16.26±0.67 FIB(g/L)　4.22±0.91*Δ　3.77±0.81*　3.07±0.43 D-dimer(mg/L)　0.49±0.38＊☆　0.35±0.21#

2.2FIB和D-dimer的多因素Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析顯示，調(diào)整性別、年齡、TC、TG、LDL、VLDL等指標(biāo)后，與C組比較，A組(OR=16.891，95%CI: 7.098～40.191，P＜0.01)和B組(OR=11.012，95% CI: 4.995～24.277，P＜0.01) FIB水平升高的風(fēng)險(xiǎn)增加; A組(OR=21.899，95% CI: 7.061～67.913，P＜0.01)和B組(OR=14.944，95%CI: 4.954～45.081，P＜0.01) D-dimer水平升高的風(fēng)險(xiǎn)增加。

3　討論

FIB是一種能影響許多細(xì)胞生理過程的多功能蛋白質(zhì)，在腫瘤形成階段，F(xiàn)IB在細(xì)胞外基質(zhì)中作為支架，連接生長(zhǎng)因子和腫瘤細(xì)胞，形成腫瘤間質(zhì)結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的侵入和惡性轉(zhuǎn)化。另外，腫瘤細(xì)胞通過與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合自身也能釋放FIB。腫瘤細(xì)胞還能夠?qū)IB和其他一些蛋白膠黏劑釋放入細(xì)胞外基質(zhì)，與生長(zhǎng)因子結(jié)合，參與細(xì)胞黏附，增殖，遷移和血管生成過程中的反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［9］。而且，某些惡性腫瘤細(xì)胞還能刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生過多的FIB［10］。D-dimer是交聯(lián)纖維蛋白溶解的產(chǎn)物，它的升高特異性地反映繼發(fā)性纖溶活性的增強(qiáng)，是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一。惡性腫瘤患者血漿D-dimer水平增高，一方面可能是由于惡性腫瘤細(xì)胞具有高水平的纖維蛋白溶酶激酶活性，激活纖溶酶，誘發(fā)局部纖維蛋白溶解所致;另一方面可能是由于癌細(xì)胞能分泌大量尿激酶型纖維蛋白原激活物，導(dǎo)致局部纖維蛋白溶解，D-dimer水平升高［11］。此外，依賴組織因子的外源性凝血途徑和非組織因子性的腫瘤促凝血素也是引起D-dimer升高的原因之一。腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)TF，體內(nèi)的單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞也能表達(dá)TF，高表達(dá)的TF能夠啟動(dòng)外源性凝血途徑;而大腸癌組織產(chǎn)生的非組織因子性的腫瘤促凝血素是一種含量很高的凝血前體物質(zhì)，可引起腫瘤的高凝狀態(tài)［12］。凝血系統(tǒng)啟動(dòng)后，伴隨的就是纖溶系統(tǒng)的激活，產(chǎn)生大量的D-dimer。

研究發(fā)現(xiàn)，高血糖和高胰島素血癥能夠激活組織因子凝血途徑，T2DM患者的單核細(xì)胞TF mRNA、凝血因子Ⅶ、Ⅷ水平都顯著高于對(duì)照組。此外，慢性高血糖還可使體內(nèi)多種蛋白發(fā)生糖基化，使其功能發(fā)生改變，刺激巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子和IL-1，后兩者可促進(jìn)凝血酶的產(chǎn)生、激活凝血因子X，促進(jìn)高凝狀態(tài)的產(chǎn)生［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，CRC合并T2DM患者的TG和VLDL水平顯著高于單純CRC和良性病變患者，顯示TG和VLDL也可能是CRC合并T2DM患者凝血增強(qiáng)的原因之一。TG能夠激活凝血因子Ⅷ，增加凝血因子Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原的水平，促進(jìn)血小板聚集釋放及LDL的氧化，使血液處于高凝狀態(tài)［13］。此外，脂質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有較大的破壞作用，破壞的血管內(nèi)皮細(xì)胞使血小板機(jī)能亢進(jìn)，纖維蛋白溶解系統(tǒng)降低，F(xiàn)IB水平增高，引起血管壁浸潤(rùn)，血黏度增高，形成血栓性疾病［10］。與良性病變患者比較，CRC患者FIB和D-dimer水平都顯著增高，其FIB和D-dimer升高風(fēng)險(xiǎn)分別增加11倍和14倍，與王俊峰等［12］研究結(jié)果一致，此外，本研究CRC合并T2DM患者的血漿FIB和D-dimer水平顯著高于CRC患者，與良性病變患者比較，其FIB和D-dimer升高風(fēng)險(xiǎn)分別增加17倍和22倍。

綜上所述，CRC合并T2DM患者的血漿FIB和D-dimer水平顯著高于CRC患者，其血液的高凝狀態(tài)及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。因此對(duì)于CRC合并T2DM患者這一高危人群，檢測(cè)術(shù)前FIB和D-dimer水平對(duì)術(shù)后血栓的預(yù)防及抗凝治療有著十分重要的臨床意義。

參考文獻(xiàn):

［1］Heit JA，Silverstein MD，Mohr DN，et al.Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based casecontrol study［J］.Arch Intern Med，2000，160(6) : 809-815.

［2］Becattini C，Rondelli F，Vedovati MC，et al.Incidence and risk factors for venous thromboembolism after laparoscopic surgery for colorectal cancer［J］.Haematologica，2015，100(1) : 35-38.

［3］Gomez-Outes A，Terleira-Fernandez AI，Lecumberri R，et al.Direct oral anticoagulants in the treatment of acute venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis［J］.Thromb Res，2014，134(4) : 774-782.

［4］Kilic M，Yoldas O，Keskek M，et al.Prognostic value of plasma D-dimer levels in patients with colorectal cancer［J］.Colorectal Dis，2008，10(3) : 238-241.

［5］Xu G，Zhang YL，Huang W.Relationship between plasma D-dimer levels and clinicopathologic parameters in resectable colorectal cancer patients［J］.World J Gastroenterol，2004，10 (6) : 922-923.

［6］Seebacher V，Polterauer S，Grimm C，et al.The prognostic value of plasma fibrinogen levels in patients with endometrial cancer: a multi-centre trial［J］.Br J Cancer，2010，102(6) : 952-956.

［7］Neergaard-Petersen S，Hvas AM，Kristensen SD，et al.The influence of type 2 diabetes on fibrin clot properties in patients with CAD［J］.Thromb Haemost，2014，112(6) : 1142-1150.

［8］林廣玲，黃林鋒，邱樹彬，等.2型糖尿病與凝血功能障礙［J］.中國(guó)血液流變學(xué)雜志，2005，15 (1) : 86-87，94.

［9］Sahni A，Simpson-Haidaris PJ，Sahni SK，et al.Fibrinogen synthesized by cancer cells augments the proliferative effect of fibroblast growth factor-2 (FGF-2)［J］.J Thromb Haemost，2008，6 (1) : 176-183.

［10］李長(zhǎng)榮，佟鳳芝，鄒艷玲.結(jié)直腸癌患者血漿蛋白原、D-二聚體及血小板檢測(cè)的臨床意義［J］.中國(guó)醫(yī)療前沿，2009，4(12) : 73-74.

［11］葛建新，封革，王平.消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者血漿D-二聚體的臨床意義［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(33) : 3717-3719.

［12］王俊鋒，郭志，唐亮，等.術(shù)前纖維蛋白原及D-二聚體與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93(12) : 906-909.

［13］黃國(guó)良，李健榕.2型糖尿病伴高凝血癥的對(duì)策與評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2004，24(3) : 138-140.

(收稿日期:2015-03-13)

通信作者:劉蕊

基金項(xiàng)目:天津市衛(wèi)生局重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目(12KG104)。

文章編號(hào):1002-266X(2015)21-0030-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

中圖分類號(hào):R735.3; R587.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.011