李愛敏，張淑翼(欒川縣人民醫(yī)院，河南欒川47500;天津市第一中心醫(yī)院)

肝移植患者手術前后血清TNF-α、IL-6水平變化及意義

李愛敏1，張淑翼2
(1欒川縣人民醫(yī)院，河南欒川471500;2天津市第一中心醫(yī)院)

摘要:目的觀察肝移植患者手術前后血清TNF-α、IL-6水平變化，探討肝移植術后動脈硬化發(fā)生的相關機制。方法行肝移植術的終末期肝病患者20例，分別于術前及術后1年記錄患者血脂、血糖、胰島素、血壓、BMI、腎功能等;應用雙抗體夾心ELISA法測定IL-6、TNF-α水平;行冠狀動脈(冠脈)造影或冠脈CT檢查明確冠脈病變情況。結(jié)果肝移植患者術后1年收縮壓、TG、TC、LDL-C、TNF-α、IL-6水平均高于術前，HDL-C水平低于術前(P均＜0.05)。術后1年內(nèi)，13例患者有胸悶、胸痛、心悸等臨床癥狀; 7例行冠脈造影，其中1例診斷為非ST段抬高型心肌梗死，1例診斷為心房顫動。結(jié)論肝移植患者術后血清TNF-α、IL-6水平升高，二者可能參與了動脈硬化的發(fā)生。

關鍵詞:肝移植;動脈硬化;腫瘤壞死因子α;白細胞介素6

肝移植術可使患者原有心血管疾病進展，且可引發(fā)新的心血管疾病。有研究報道肝移植術后高血壓的發(fā)病率為49%～77%、脂代謝紊亂為27%～62%、肥胖為22%～49%、糖尿病為13%～38%［1］。免疫抑制劑的應用是已知的促進血脂代謝障礙、導致高血壓的因素，亦促使心血管疾病的進展［2～4］。本研究擬通過對肝移植患者手術前后血清TNF-α、IL-6水平變化的觀察，探討肝移植患者術后動脈硬化發(fā)生的可能機制。

1　資料與方法

1.1臨床資料2010年2月～2013年1月在天津市第一中心醫(yī)院行肝移植術的終末期肝病患者20例，男12例、女8例，年齡(54.3±7.7)歲，有冠心病家族史2例。其中藥物相關性終末期肝病4例，布加綜合征1例，自身免疫性肝炎3例，病毒性肝炎5例，不明原因終末期肝病7例。患者免疫抑制劑治療方案為甲潑尼龍、他克莫司和麥考酚酯三聯(lián)。排除心血管疾病、惡性腫瘤、合并結(jié)締組織病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕病、大動脈炎等)、腎功能不全患者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2觀察指標及方法分別于肝移植術前及術后1年檢測患者血脂、血糖、胰島素、血壓、BMI、腎功能等指標。患者清晨空腹12 h后，采肘靜脈血5 mL，肝素抗凝后3 000 r/min離心5 min收集上清液按一次用量分裝，于－80℃冷凍保存待測，避免反復凍融。應用雙抗體夾心ELISA法(試劑盒為北京晶美公司產(chǎn)品)測定血清IL-6、TNF-α水平。行冠狀動脈(冠脈)造影或冠脈CT檢查明確冠脈病變情況。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計量資料用珋x±s表示，比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1肝移植患者手術前及術后1年臨床指標變化

肝移植患者術后1年收縮壓、TG、TC、LDL-C、TNF-α、IL-6水平均高于術前，HDL-C水平低于術前(P均＜0.05)。見表1。

表1　肝移植患者手術前及術后1年臨床指標變化(±s)

注:與術前比較，*P＜0.05。

臨床指標　術前　術后1年t　P BMI(kg/m2)26.76±2.62　26.12±3.48　0.752?。?.05收縮壓(mmHg)　123.30±17.30 138.20±24.50*2.857?。?.05舒張壓(mmHg)　84.63±6.42　81.23±6.37　1.026?。?.05 TC(mmol/L)　4.27±0.91　5.34±0.87*2.564?。?.05 TG(mmol/L)　1.02±0.49　2.47±0.81*3.348?。?.05 LDL-C(mmol/L)　2.14±0.74　3.36±0.67*2.965　＜0.05 HDL-C(mmol/L)　1.58±0.34　0.98±0.84*3.035?。?.05血尿酸(mmol/L)　326.50±74.50 331.40±67.90　1.058　＞0.05空腹血糖(mmol/L)　5.69±2.08　5.13±2.52　1.258?。?.05 TNF-α(pg/mL)　173.23±8.49 254.56±7.25*2.683?。?.05 IL-6(ng/L)　1.32±0.11　2.34±0.11*2.879?。?.05

2.2肝移植患者術后1年冠心病等臨床事件的發(fā)生情況術后隨訪1年內(nèi)，13例患者有胸悶、胸痛、心悸等臨床癥狀。7例患者行冠脈造影，其中1例于術后6個月診斷為非ST段抬高型心肌梗死，冠脈造影顯示冠脈三支病變，行經(jīng)皮冠脈介入治療; 1例于術后8個月診斷為心房顫動，冠脈造影未見明顯病變; 5例冠脈造影未見嚴重病變，未行介入治療。6例復查冠脈CT，未見冠脈嚴重狹窄病變。

3　討論

隨著對動脈粥樣硬化、冠心病發(fā)病機制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)免疫因素直接或間接地參與了動脈粥樣硬化、冠心病的病理生理過程。TNF-α主要由活化的單核-巨噬細胞分泌，是具有多種功能的炎性細胞因子，與心血管疾病的發(fā)生密切相關，可直接導致心肌細胞損傷和重構。TNF-α水平達一定程度時可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，使皮下組織暴露，組織因子生成增多，從而激活凝血系統(tǒng)，促進血栓形成。另外，TNF-α還能下調(diào)血栓調(diào)節(jié)素的表達，抑制具有抗凝血作用的蛋白細胞的激活;刺激血管內(nèi)皮細胞合成并釋放IL-1，二者產(chǎn)生協(xié)同作用。在炎癥反應中TNF-α可增加內(nèi)皮細胞黏附因子的表達及血小板活化因子的合成，促進血小板活化;刺激血管平滑肌細胞產(chǎn)生誘導型一氧化氮合成酶，使α-肌動蛋白合成減少，血管平滑肌細胞收縮減弱，對血管平滑肌細胞產(chǎn)生毒性作用，導致細胞異常增生。故認為TNF-α是動脈粥樣硬化形成過程中內(nèi)膜增厚、內(nèi)皮功能紊亂的病因?qū)W要素之一。不論是穩(wěn)定型勞力性心絞痛還是不穩(wěn)定型心絞痛患者，血清TNF-α水平均比正常人增高。本研究中肝移植患者術后1年血清TNF-α水平明顯升高，提示TNF-α可能參與了肝移植術后動脈硬化的發(fā)生發(fā)展。

IL-6是一種多功能的細胞因子。目前認為，IL-6可能通過以下途徑參與冠脈粥樣硬化的形成與進展:①促進巨噬細胞表面LDL受體的合成及巨噬細胞對LDL的攝取，從而加速了脂質(zhì)的沉積，促進粥樣斑塊形成;②可激活巨噬細胞分泌單核細胞趨化蛋白，募集單核細胞進入血管內(nèi)皮下參與斑塊形成;③以自分泌方式刺激血管平滑肌細胞增生;④可誘導肝細胞產(chǎn)生血漿纖溶酶原激活物抑制物，促進冠脈血栓形成;⑤粥樣硬化發(fā)生過程中，血管內(nèi)皮細胞的損傷可使TNF-α釋放增加，而TNF-α又促進IL-6釋放增加，兩者協(xié)同可刺激輔助性T細胞增加，抑制性T細胞減少，產(chǎn)生大量相關抗體，形成的免疫復合物沉積于血管內(nèi)皮，導致血栓形成;⑥可誘導肝臟產(chǎn)生急性期反應蛋白，促進血栓形成。本研究肝移植患者術后1年，TG、TC、LDL-C水平均高于術前(P均＜0.05) ; HDL-C水平低于術前(P＜0.05)。血清IL-6水平明顯高于術前，促進了動脈硬化的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，肝移植患者術后1年，TG、TC、LDLC、TNF-α、IL-6水平升高，HDL-C水平降低; 1例診斷為冠脈三支病變，1例診斷為心房顫動。提示，TNF-α、IL-6可能參與了動脈硬化的發(fā)生。但由于肝移植供體稀缺，本研究樣本量小，僅做了1年的隨訪，對于長期應用免疫抑制劑對動脈硬化程度的影響未能進一步評估，需要通過長期隨訪，進一步研究肝移植患者術后發(fā)生動脈粥樣硬化的相關機制。

參考文獻:

［1］Thuluvath PJ.When is diabetes mellitus a relative or absolute contraindication to liver transplantation［J］.Liver Transpl，2005，11 (Suppl 2) : 25-29.

［2］Ripoll C，Yotti R，Bermejo J，et al.The heart in liver transplantation［J］.J Hepatol，2011，54(4) : 810-822.

［3］Tiukinhoy-Laing SD，Rossi JS，Bayram M，et al.Cardiac Hemodynamic and coronary angiographic characteristics of patients being evaluated for liver transplantation［J］.Am J Cardiol，2006，98 (2) : 178-181.

［4］Pereira MJ，Palming J，Rizell M，et al.The immunosuppressive agents rapamycin，cyclosporin A and tacrolimus increase lipolysis，inhibit lipid storage and alter expression of genes involved in lipid metabolism in human adipose tissue［J］.Mol Cell Endocrinol，2013，365(2) : 260-269.

(收稿日期:2015-02-15)

文章編號:1002-266X(2015) 21-0061-02

文獻標志碼:B

中圖分類號:R617

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.024