張娜，王曉非，程瑤(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng)110022)

利妥昔單抗治療風(fēng)濕性疾病的研究進(jìn)展

張娜，王曉非，程瑤
(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng)110022)

摘要:本文總結(jié)了利妥昔單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、血管炎等常見(jiàn)風(fēng)濕性疾病的相關(guān)資料，認(rèn)為利妥昔單抗治療風(fēng)濕性疾病高效、安全，特別是對(duì)傳統(tǒng)治療效果差的患者提供了新的治療手段。

關(guān)鍵詞:風(fēng)濕性疾病;利妥昔單抗;紅斑狼瘡，系統(tǒng)性;關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕性;干燥綜合征;血管炎

利妥昔單抗(RTX)是特異性針對(duì)B淋巴細(xì)胞表面CD20的人鼠嵌合的單克隆抗體，與正常及惡性B淋巴細(xì)胞表面CD20有高度親和力，可靶向清除B細(xì)胞。RTX最初被用來(lái)治療淋巴瘤，隨著研究的不斷深入，其在風(fēng)濕性疾病治療中也得到廣泛應(yīng)用;作用機(jī)制主要包括:抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用［2］。由于CD20 在B細(xì)胞表面的表達(dá)非常穩(wěn)定，保證了與之對(duì)應(yīng)抗體殺傷B細(xì)胞的高效性和專(zhuān)一性［1］。本文就RTX在幾種常見(jiàn)風(fēng)濕性疾病治療中的應(yīng)用作一綜述。

1　RTX在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)治療中的應(yīng)用

SLE患者B細(xì)胞高度活化，周?chē)褐蟹置诿庖咔虻鞍椎募?xì)胞較正常人增加; B細(xì)胞在各成熟期均增加，在疾病活動(dòng)時(shí)B細(xì)胞可較正常人增加50倍。與正常人相比，SLE患者白細(xì)胞介素(IL) -4水平明顯升高，且因B細(xì)胞增殖產(chǎn)生大量的IgG抗體。B細(xì)胞耐受的喪失是SLE發(fā)生的重要機(jī)制之一。目前，盡管有研究對(duì)RTX治療SLE的效果有爭(zhēng)議［3，4］，但仍有很多小樣本的開(kāi)放性回顧性研究及個(gè)案報(bào)道證實(shí)RTX對(duì)SLE治療有效，特別是對(duì)常規(guī)治療效果差的患者，可選擇RTX進(jìn)行治療。2008 年Halim等［5］首次用RTX治療1例SLE繼發(fā)血栓性血小板減少性紫癜女性患者;該患者伴腎功能不全、低蛋白血癥、雙側(cè)胸腔積液，在給予大劑量激素加血漿置換治療2周后病情仍無(wú)明顯改善。給予RTX 500 mg/周，連續(xù)治療6周，治療開(kāi)始后4周患者血小板、血紅蛋白水平上升，凝血功能及腎功能改善，肌肉酶譜水平明顯下降，補(bǔ)體水平及白蛋白水平升高，隨訪1年患者病情平穩(wěn)。Pepper等［6］報(bào)道18例活動(dòng)性狼瘡腎炎(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期)患者給予RTX 500 mg/周誘導(dǎo)治療2周，然后給予嗎替麥考酚酯1 g/d口服維持治療，同時(shí)規(guī)律應(yīng)用激素聯(lián)合治療。隨訪1年，其中14例患者病情完全或部分緩解，狼瘡活動(dòng)性評(píng)分明顯降低，臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn); 4例治療無(wú)效，腎臟活檢病理類(lèi)型為Ⅳ型，其中2例患者1年內(nèi)病情進(jìn)展。18例中6例完全停用激素，6例激素減量至6 mg/d，6例激素平均維持10 mg/d。全部患者未發(fā)生嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)。提示RTX誘導(dǎo)治療狼瘡腎炎安全有效，可快速控制病情，并有望協(xié)助停用或減少激素用量。

2　RTX在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)治療中的應(yīng)用

RA患者中T細(xì)胞活化有賴(lài)于B細(xì)胞的參與。RA滑膜中的B細(xì)胞凋亡紊亂，導(dǎo)致多種自身抗體的產(chǎn)生，抗環(huán)狀瓜氨酸多肽、類(lèi)風(fēng)濕因子、自身抗體等介導(dǎo)的免疫復(fù)合物可活化補(bǔ)體，引起組織細(xì)胞損傷。雖然抗風(fēng)濕藥物、生物制劑等治療RA效果良好，但由于RA發(fā)病途徑的多樣性，仍有部分患者對(duì)于常規(guī)治療及生物制劑反應(yīng)差，病情持續(xù)進(jìn)展。有研究者［7］用RTX治療非霍奇金淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)患者的并發(fā)癥RA的癥狀得到緩解。Edwards等［8］首次將RTX應(yīng)用于治療RA，取得了滿(mǎn)意的效果。2006年美國(guó)FDA已批準(zhǔn)RTX應(yīng)用于治療中重度RA，推薦其應(yīng)用于對(duì)于抗風(fēng)濕藥物或至少1種生物制劑治療無(wú)效的患者。Tak等［9］進(jìn)行了一項(xiàng)RTX治療RA的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，隨訪2年，證實(shí)RTX聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)治療早期活動(dòng)性RA在抑制關(guān)節(jié)破壞及改善臨床癥狀方面明顯優(yōu)于單用MTX。為了研究RTX治療RA的長(zhǎng)期安全性，2012年有研究者等［10］報(bào)道了一項(xiàng)全球臨床研究項(xiàng)目，對(duì)經(jīng)RTX治療的3 194例RA患者進(jìn)行了平均9.5年的隨訪，其中627例隨訪時(shí)間超過(guò)5年。5年中RTX組發(fā)生嚴(yán)重感染事件概率為3.26%，對(duì)照組為3.79%，二者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。RTX治療1個(gè)療程后22.4%的患者發(fā)生低IgM，3.5%的患者出現(xiàn)低IgG持續(xù)超過(guò)4個(gè)月;低免疫球蛋白發(fā)生之前、期間及之后嚴(yán)重感染事件發(fā)生率相似。但與未發(fā)生低免疫球蛋白的患者相比，低免疫球蛋白患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)更高，心腦血管不良事件及腫瘤發(fā)生率與普通類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)人群一致。表明RTX治療RA有很好的耐受性和安全性，在9.5年的隨訪過(guò)程中沒(méi)有證據(jù)表明應(yīng)用RTX會(huì)增加安全風(fēng)險(xiǎn)及不良事件發(fā)生率。

3　RTX在干燥綜合征治療中的應(yīng)用

干燥綜合征是以外分泌腺高度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的自身免疫性疾病，突出特點(diǎn)是大多數(shù)患者血免疫球蛋白水平增加，常出現(xiàn)高免疫球蛋白血癥，B細(xì)胞呈高度活躍狀態(tài)，唇黏膜活檢以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主［11］。英國(guó)一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究［12］共納入110例原發(fā)性干燥綜合征患者，在干燥綜合征標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組加用RTX，對(duì)照組加用安慰劑。該研究的最終結(jié)果將于2015年秋季發(fā)表，以證實(shí)應(yīng)用RTX治療原發(fā)性干燥綜合征是否可以改善患者臨床癥狀、降低疾病活動(dòng)度、減少臟器受累。干燥綜合征引起腺體損傷后很難恢復(fù)。Pijpe等［13］通過(guò)組織病理學(xué)改變證實(shí)了RTX治療原發(fā)干燥綜合征的作用。8例患者接受單獨(dú)的RTX治療(每周375 mg/m2，共治療4次)，其中完成治療的5例患者中4例腮腺血流量、腺泡實(shí)質(zhì)細(xì)胞數(shù)目較治療前增加。免疫組化結(jié)果提示，3例患者淋巴上皮細(xì)胞病變數(shù)量減少，2例患者淋巴上皮病變完全消失，受損淋巴上皮細(xì)胞管壁重新再分化形成正常淋巴細(xì)胞分泌管道;所有患者淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶的淋巴細(xì)胞數(shù)目明顯下降。表明受累腺體炎癥反應(yīng)減輕，RTX有助于受累腺體恢復(fù)其結(jié)構(gòu)及功能。

4　RTX在血管炎治療中的應(yīng)用

血管炎是一組以血管的炎癥與破壞為主要病理改變的異質(zhì)性疾病，其臨床表現(xiàn)因受累血管的類(lèi)型、大小、部位及病理特點(diǎn)不同而不同。免疫復(fù)合物介導(dǎo)血管炎癥的機(jī)制已得到證實(shí)。通過(guò)免疫熒光及免疫組化技術(shù)可以在人類(lèi)血管受損處檢測(cè)到免疫球蛋白和補(bǔ)體，免疫復(fù)合物沉積于血管壁，能增加血管的通透性，活化補(bǔ)體和誘導(dǎo)多形核白細(xì)胞吸附于血管壁。循環(huán)免疫復(fù)合物的出現(xiàn)與許多免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)，也是RTX治療難治性血管炎的理論基礎(chǔ)。Thiel等［14］采用RTX聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療變應(yīng)性肉芽腫性血管炎患者9例(抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽(yáng)性6例、陰性3例)，治療3個(gè)月病情完全緩解1例、部分緩解8例。平均隨訪9個(gè)月，所有患者CRP及血沉下降，激素逐漸減量，疾病無(wú)復(fù)發(fā)，無(wú)嚴(yán)重感染事件發(fā)生。證明對(duì)于傳統(tǒng)治療反應(yīng)差的血管炎患者，聯(lián)合RTX治療安全有效，甚至可以使疾病持續(xù)緩解。Guerry等［15］研究認(rèn)為:①RTX治療初治血管炎患者療效與環(huán)磷酰胺相當(dāng)，當(dāng)環(huán)磷酰胺應(yīng)用禁忌時(shí)RTX可作為優(yōu)先選擇(1b級(jí)證據(jù)) ;②對(duì)于難治性反復(fù)發(fā)作血管炎有頭部或頸部受累時(shí)，當(dāng)傳統(tǒng)治療效果失敗，RTX可作為有效治療手段(1b級(jí)證據(jù)) ;③對(duì)于兒童血管炎，傳統(tǒng)激素及環(huán)磷酰胺治療效果不佳或激素及環(huán)磷酰胺累積應(yīng)用出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，推薦應(yīng)用RTX(4級(jí)證據(jù)) ;④推薦給藥方案為375 mg/(m2·周)、共4次，或1 000 mg/2周、共2次) (4級(jí)證據(jù)) ;⑤為了獲得疾病快速緩解，建議應(yīng)用RTX同時(shí)聯(lián)合激素治療(4級(jí)證據(jù)) ;⑥沒(méi)有明確的證據(jù)表明應(yīng)用RTX增加不良事件發(fā)生，與應(yīng)用其他治療藥物發(fā)生不良事件頻率相似(4級(jí)證據(jù))?？傮w來(lái)說(shuō)RTX治療抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎緩解率高于80%。

近年來(lái)，也有部分研究將RTX應(yīng)用于其他一些免疫系統(tǒng)疾病，有研究報(bào)道RTX對(duì)硬皮?。?6］、自身免疫性溶血性貧血［17］、特發(fā)性血小板減少性紫癜［18］、炎性肌?。?9］等疾病治療也取得了很好的效果。在臨床應(yīng)用中，大部分接受RTX治療的患者復(fù)發(fā)需第24周重復(fù)給藥，臨床復(fù)發(fā)的原因可能是自身抗體重新出現(xiàn)，此可能與產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞未被完全清除并再次擴(kuò)展重新激活有關(guān)。研究證明，復(fù)發(fā)的患者再次應(yīng)用RTX治療仍有效，但其敏感性較前有所下降［20］。

B細(xì)胞清除治療免疫性疾病是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，RTX的出現(xiàn)為自身免疫性疾病的治療提供了一種全新的治療方案。RTX具有高效性及安全性的特點(diǎn)，其在風(fēng)濕性疾病中應(yīng)用有良好的前景;但要將其納入自身免疫性疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物中，仍有許多問(wèn)題需要解決。

參考文獻(xiàn):

［1］Emer JJ，Clare W.Rituximab: a review of dermatological applications［J］.J Clin Aesthetic Dermatol，2009，2 (5) : 29-37.

［2］Weiner GJ.Rituximab: mechanism of action［J］.Semin Hematol，2010，47 (2) : 115-123.

［3］Merrill JT，Neuwelt CM，Wallace DJ，et al.Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Rheum，2010，62(1) : 222-233.

［4］Terrier B，Amoura Z，Ravaud P，et al.Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry［J］.Arthritis Rheum，2010，62(8) : 2458-2466.

［5］Halim AG，Soehardy Z，Shahrir MS，et al.Rituximab in recalcitrant thrombotic thrombocytopenic purpura secondary to systemic lupus erythematosus［J］.Int J Rheum Dis，2008，11(1) : 69-72.

［6］Pepper R，Griffith M，Kirwan C，et al.Rituximab is an effective treatment for lupus nephritis and allows a reduction in maintenance steroids［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24(12) : 3717-3723.

［7］Kneitz C，Wilhelm M，Tony HP.Improvement of refractory rheumatoid arthritis after depletion of B cells［J］.Scand J Rheumatol，2004，33(2) : 82-86.

［8］Edwards JC，Cambridge G.Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphoeytes［J］.Rheumatology(Oxford)，2001，40(2) : 205-211.

［9］Tak PP，Rigby W，Rubbert-Roth A，et al.Sustained inhibition of progressive joint damage with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: 2-year results from the randomised controlled trial IMAGE［J］.Ann Rheum Dis，2012，71(3) : 351-357.

［10］van Vollenhoven RF，Emery P，Bingham CO，et al.Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in RA patients［J］.Ann Rheum Dis，2012，72(9) : 1496-1502.

［11］Meijer JM，Meiners PM，Vissink A，et al.Effectiveness of rituximab treatment in primary Sj?gren' s syndrome: a randomized，double-blind，placebocontrolled trial［J］.Arthritis Rheum，2010，62(4) : 960-968.

［12］Brown S，Navarro Coy N，Pitzalis C，et al.The TRACTISS protocol: a randomised double blind placebo controlled clinical trial of anti-B-cell therapy in patients with primary Sj?gren' s Syndrome ［J］.BMC Musculoskeletal Disorders，2014，15(17) : 15-21.

［13］Pijpe J，Meijer JM，Bootsma H，et al.Clinical and histologic evidence of salivar y gland restoration supports the efficacy of rituximab treatment in sj?gren's syndrome［J］.Arthritis Rheum，2009，60(11) : 3251-3256.

［14］Thiel J，H?ssler F，Salzer U，et al.Rituximab in the treatment of refractory or relapsing eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrome)［J］.Arthritis Res Ther，2013，15(5) : R133

［15］Guerry MJ，Brogan P，Bruce IN，et al.Recommendations for the use of rituximab in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis［J］.Rheumatology，2012，51(4) : 634-643.

［16］Hauser SL，Waubant E，Arnold DL，et al.B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis［J］.N Engl J Med，2008，358(7) : 676-688.

［17］Arnold DM，Dentali F，Crowther MA，et al.Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura［J］.Ann Int Med，2007，146(1) : 23-44.

［18］Pasa S，Ahintas A，Cil T，et al.The efficacy of rituximab in patients with splenectomized refractory chronic idiopathic thrombocythopenic purpura［J］.J Thromb Thmmbolysis，2009，27(3) : 329-333.

［19］Mahler EA，Blom M，Voermans NC，et al.Rituximab treatment in patients with refractory inflammatory myopathies［J］.Rheumatology(Oxford)，2011，50(12) : 2206-2213.

［20］Cambridge G，Isenberg DA，Edwards JC，et al.B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: relationships among serum B lymphocyte stimulator levels，autoantibody profile and clinical response［J］.Ann Rheum Dis，2008，67(7) : 1011-1016.

(收稿日期:2015-03-22)

通信作者:王曉非

基金項(xiàng)目:遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目(2014225017)。

文章編號(hào):1002-266X(2015)21-0092-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類(lèi)號(hào):R593.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.038