陳曦，張海洋，孔繁亮，吳同果(暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院、珠海市人民醫(yī)院，廣東珠海59000;暨南大學(xué)附屬紅會醫(yī)院，廣州市紅十字會醫(yī)院)

替格瑞洛聯(lián)合西洛他唑在ACS患者PCI術(shù)后抗血小板治療中的應(yīng)用

陳曦1，張海洋2，孔繁亮2，吳同果2
(1暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院、珠海市人民醫(yī)院，廣東珠海519000;2暨南大學(xué)附屬紅會醫(yī)院，廣州市紅十字會醫(yī)院)

摘要:目的探討替格瑞洛聯(lián)合西洛他唑治療氯吡格雷抵抗且不能耐受阿司匹林的急性冠脈綜合征(ACS)的療效與安全性。方法選擇行經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療且置入藥物洗脫支架并存在氯吡格雷抵抗的ACS患者86例，均給予替格瑞洛代替治療。根據(jù)患者能否耐受阿司匹林分為阿司匹林組(n=51)和西洛他唑組(n=35)。分別于用藥7、14 d時(shí)采用全血電阻抗法檢測患者的血小板聚集程度，術(shù)后隨訪3個(gè)月，觀察兩組血小板聚集程度及主要不良心血管事件(MACE)、呼吸困難的發(fā)生情況。結(jié)果7、14 d時(shí)阿司匹林組花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集程度均顯著低于西洛他唑組(P均＜0.01)。兩組MACE和呼吸困難的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，西洛他唑組出血事件發(fā)生率顯著低于阿司匹林組(P=0.01)。結(jié)論氯吡格雷抵抗及不能耐受阿司匹林抗血小板治療的ACS患者PCI術(shù)后采用替格瑞洛聯(lián)合西洛他唑代替治療均安全有效。

關(guān)鍵詞:替格瑞洛;西洛他唑;急性冠脈綜合征;血小板聚集

經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)是急性冠脈綜合征(ACS)患者冠脈血流重建的最佳治療方法，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是抗血小板治療的基礎(chǔ)。然而部分患者存在氯吡格雷抵抗，易形成冠脈內(nèi)急性及亞急性血栓，尤其是支架相關(guān)血栓形成，導(dǎo)致心血管事件發(fā)生率、病死率增加［1，2］。而阿司匹林易致消化道出血，合并消化性潰瘍的患者不能耐受，即使聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑仍會增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。替格瑞洛為新一代P2Y12受體阻滯劑，與氯吡格雷相比，治療的相對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低［3］。西洛他唑具有抗血小板聚集、抑制血管內(nèi)膜病理性增殖等作用，能使PCI術(shù)后患者獲益［4，5］。本研究觀察了替格瑞洛與西洛他唑聯(lián)合抗血小板治療的療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年11月～2014年6月暨南大學(xué)附屬紅會醫(yī)院收治的行PCI治療且存在氯吡格雷抵抗或氯吡格雷低反應(yīng)ACS患者86例，男68例、女24例，年齡(67.3±12.3)歲。其中急性ST段抬高型心肌梗死44例(STEMI)，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI) 12例，不穩(wěn)定型心絞痛(UA) 30例。入選標(biāo)準(zhǔn): ACS患者PCI術(shù)前常規(guī)服用氯吡格雷3 d后，采用全血電阻抗法(WBIA)檢測二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率，將血小板聚集功能抑制率＜30%或血小板聚集率≥70%定義為氯吡格雷抵抗或?qū)β冗粮窭椎头磻?yīng)［6］;長期服用氯吡格雷的ACS患者的血小板聚集率超過正常人標(biāo)準(zhǔn)(ADP誘導(dǎo)6～14 Ohms，膠原誘導(dǎo)15～31 Ohms)。排除標(biāo)準(zhǔn):2個(gè)月內(nèi)曾行冠狀動脈搭橋術(shù)、6個(gè)月內(nèi)曾行PCI治療;正在服用替格瑞洛或普拉格雷;過去1周內(nèi)使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑以及抗凝治療;溶栓治療;嚴(yán)重肝功能不全、肝硬化病史、凝血功能異常;肺疾病史;嚴(yán)重的未控制的高血壓(SBP≥180 mmHg) ; 6周內(nèi)有大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷史、6個(gè)月內(nèi)有出血性腦卒中史以及6個(gè)月內(nèi)有消化道出血史;妊娠; PLT＜100× 109/L，Hb＜10 g/L;失訪患者。既往服用阿司匹林致上消化道出血、有消化道潰瘍史、服用阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重消化道反應(yīng)(如嘔吐、上腹部疼痛)以及有G-6-PD缺乏病史者35例納入西洛他唑組，其余51例繼續(xù)服用阿司匹林，納入阿司匹林組。兩組年齡、性別、合并高血壓病、糖尿病、腎功能不全及吸煙等情況具有可比性。

1.2治療方法兩組均行PCI術(shù)，植入藥物洗脫支架(DES)。均于PCI術(shù)前即刻給予替格瑞洛負(fù)荷量180 mg頓服、術(shù)后給予標(biāo)準(zhǔn)劑量90 mg、2次/d口服;阿司匹林組給予阿司匹林100 mg、1次/d口服，西洛他唑組給予西洛他唑100 mg、2次/d口服。兩組其他用藥按ACS指南治療，合并高血壓者首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)合β受體阻滯劑治療，合并糖尿病患者首選胰島素治療，患者血壓、血糖控制均達(dá)標(biāo)，用藥情況具有可比性。

1.3觀察指標(biāo)患者于更換服用替格瑞洛后7、14 d采用WBIA檢測血小板聚集程度。應(yīng)用美國CHRONOLOG 590-2D血小板分析儀，誘導(dǎo)劑為花生四烯酸(AA，終濃度10 μmol/L)及膠原(COL，終濃度2 μmol/L)。抽血后3 h內(nèi)完成檢測。隨訪3個(gè)月，比較兩組血小板聚集程度及主要不良心血管事件(MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死或再梗死、復(fù)發(fā)性心絞痛、心功能惡化、靶血管再次血運(yùn)重建、腦卒中等)發(fā)生情況。依據(jù)心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(TIMI)出血分級標(biāo)準(zhǔn)［10］:主要出血:顱內(nèi)出血或臨床可見出血，Hb下降≥5 g/dL;小出血:臨床可見出血，Hb下降3～5 g/dL;輕微出血:臨床可見出血，Hb下降＜3 g/dL。依據(jù)PLATO研究對替格瑞洛引起的呼吸困難程度進(jìn)行分層，重度:呼吸困難導(dǎo)致正常體力活動無法完成;中度:可耐受但影響正常體力活動的呼吸困難;輕度:感覺輕微呼吸困難，易耐受，不影響正常活動。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以珋x±s表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用中位數(shù)表示，采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1治療后兩組血小板聚集程度用藥后7、14 d，阿司匹林組AA誘導(dǎo)的血小板聚集程度均較西洛他唑組偏低(P均＜0.01)，兩組COL誘導(dǎo)的血小板聚集程度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1　兩組血小板聚集程度比較(±s)

注:與阿司匹林組比較，*P＜0.01。

組別　n 血小板聚集程度AA　COL阿司匹林組51 7 d　0.09±0.13　13.28±4.71 14 d　0.45±0.21　14.59±5.01西洛他唑組　35 7 d　1.56±1.86*　13.14±4.32 14 d　1.73±1.79*13.04±4.66

2.2兩組MACE、出血及呼吸困難時(shí)間發(fā)生情況

短期隨訪3個(gè)月，兩組均無靶血管再次血運(yùn)重建，阿司匹林組發(fā)生MACE16例、出血13例、呼吸困難4例，西洛他唑組分別為8、3、2例，兩組MACE、呼吸困難發(fā)生率比較，P＞0.05，西洛他唑組出血事件發(fā)生率低于阿司匹林組(P＜0.05)。見表2。

3　討論

目前我國冠心病PCI術(shù)后患者仍以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療為主，氯吡格雷抵抗和阿司匹林致消化道出血等仍是臨床中需要解決的問題。替格瑞洛是一種新型口服、可逆、無需經(jīng)過肝臟生物轉(zhuǎn)化作用、起效更快的ADP受體P2Y12拮抗劑。2012年美國心臟病學(xué)會基金會和美國心臟協(xié)會不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死治療指南推薦替格瑞洛可作為氯吡格雷的替代藥物(推薦級別Ⅰb)［8］。消化道出血是ACS患者預(yù)后不良的重要影響因素，冠心病患者服用阿司匹林致消化道出血是臨床常見的問題。西洛他唑主要通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性及腺苷的再攝取，發(fā)揮抗血小板聚集、抑制血管內(nèi)膜病理性增殖等多種藥理作用，用于PCI術(shù)后患者可獲得滿意效果。

我們前期研究證實(shí)，西洛他唑聯(lián)合氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板聚集的效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)也能降低出血風(fēng)險(xiǎn)［9］。本研究顯示，給予氯吡格雷抵抗患者替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林、替格瑞洛聯(lián)合西洛他唑，在血小板聚集抑制方面，阿司匹林組AA誘導(dǎo)的血小板聚集程度較西洛他唑作用明顯，但后期隨訪發(fā)現(xiàn)兩組療效無明顯差異。兩組均無心源性死亡和靶血管再次血運(yùn)重建治療，兩組MACE發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替格瑞洛誘發(fā)呼吸困難的機(jī)制可能與替格瑞洛抑制紅細(xì)胞再攝取腺苷以及作為三磷酸腺苷類似物有刺激支氣管的作用有關(guān)。兩組呼吸困難事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對呼吸困難、心率減慢等藥物不良反應(yīng)仍需更大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。西洛他唑組總出血事件發(fā)生率低于阿司匹林組，這一結(jié)果與阿司匹林組抑制血小板聚集程度較西洛他唑組作用更為明顯的結(jié)果相關(guān)。兩組隨訪期間未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血，出血患者多為皮膚黏膜自發(fā)紫癜或瘀斑，少數(shù)患者鼻出血，但不影響繼續(xù)治療。因此替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療時(shí)應(yīng)注意控制阿司匹林的劑量，減少出血事件發(fā)生。

綜上所述，ACS患者在服用替格瑞洛的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿司匹林和西洛他唑是安全的，對于不能耐受阿司匹林患者可選擇西洛他唑代替治療。

參考文獻(xiàn):

［1］Lars W，Stefan J，Robert F，et al.Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial［J］.Lance，2010，376(9749) : 1320-1328.

［2］Wang L，Wang X，Chen F.Clopidogrel resistance is associated with long-term thrombotic events in patients implanted with drugeluting stents［J］.Drugs R D，2010，10(4) : 219-224.

［3］Wallentin L，Becker RC，Budaj A，etal.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］.N Engl Med，2009，361(11) : 1045-1057.

［4］Jang JS，Jin HY，Seo JS，et al.A meta-analysis of randomized controlled trials appraising the efficacy and safety of cilostazol after coronary artery stent implantation［J］.Cardiology，2012，122(3) : 133-143.

［5］Sakurai R，Koo BK，Kaneda H，et al.Cilostazol added to aspirin and clopidogrel reduces revascularization without increases in major adverse events in patients with drug-eluting stents: A meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Int J Cardiol，2013，167(5) : 2250-2258.

［6］Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al.Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Switching Therapies The RESPOND Study［J］.Circulation，2010，121 (10) : 1188-1199.

［7］Wiviott SD，Antman EM，Gibson CM，et al.Evaluation of prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: design and rationale for the TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet Inhibition with prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction38(TRITON-TIMI 38) ［J］.Am Heart J，2006，152(4) : 627-635.

［8］Anderson JL，Adams CD，Antman EM，et al.2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstableangina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61(23) : 179-347.

［9］張海洋，趙強(qiáng)，吳同果，等.西洛他唑治療不能耐受阿司匹林的急性冠狀動脈綜合征患者的療效與安全性［J］.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013，11(21) : 9538-9541.

(收稿日期:2015-01-23)

通信作者:吳同果

基金項(xiàng)目:廣東省產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究與開發(fā)資金計(jì)劃(2010B080702010)。

文章編號:1002-266X(2015)18-0043-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

中圖分類號:R541.4

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.015