郭飄婷 吳 晴 王松坡

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海，200085；2 上海市第一人民醫(yī)院，上海，200080)

張鏡人教授治療多發(fā)性骨髓瘤的經(jīng)驗(yàn)

郭飄婷1吳 晴2王松坡2

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海，200085；2 上海市第一人民醫(yī)院，上海，200080)

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞系惡性腫瘤，以骨髓中漿細(xì)胞惡性克隆增生，血清或尿液中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白或其成分(M蛋白)，正常免疫蛋白受到抑制以及廣泛溶骨病變和(或)骨質(zhì)疏松為特征，引起骨折和骨髓功能衰竭，產(chǎn)生一系列臨床癥狀，預(yù)后差[1]。張鏡人老中醫(yī)對多發(fā)性骨髓瘤的中醫(yī)治療有著深厚造詣，認(rèn)為其病機(jī)乃肝腎氣陰虧虛為本，外邪夾瘀痰阻絡(luò)為標(biāo)，治療上扶正與祛邪并重，虛癥以益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎為主，實(shí)證以清熱散瘀、涼血止血為主，有一定療效。該文從中醫(yī)病因、病機(jī)、治法、方藥等角度對張教授治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床心得進(jìn)行探討，并舉驗(yàn)案1則。

多發(fā)性骨髓瘤；@ 張鏡人；中醫(yī)；經(jīng)驗(yàn)

張鏡人，名存鑒，首批“國醫(yī)大師”、上海張氏內(nèi)科第12代傳人、教授、主任醫(yī)師、著名中醫(yī)理論家、臨床學(xué)家，從醫(yī)60余載，恪守“茹古涵今，兼收并蓄，立足臨床，重在創(chuàng)新”的治學(xué)思想。張教授通過觀察多發(fā)性骨髓瘤的證候特點(diǎn)，深入挖掘古代文獻(xiàn)精髓，從而形成其治療多發(fā)性骨髓瘤的獨(dú)到臨床經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)將其經(jīng)驗(yàn)介紹如下以饗讀者。

1 對多發(fā)性骨髓瘤病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

多發(fā)性骨髓瘤(Multiplemyeloma，MM)，是骨髓漿細(xì)胞異常增生的一種惡性腫瘤，是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一[2]。異常的漿細(xì)胞浸潤骨髓及髓外組織，并合成單克隆免疫球蛋白及其輕鏈，可引起骨骼疼痛、骨骼破壞、貧血、腎功能不全及免疫功能異常等[3]。其發(fā)病率約占造血系統(tǒng)腫瘤的13%[4]，全身腫瘤的1%，且該病的自然病程個(gè)體差異比較大，具有明顯差異性[5]。近年來，隨著人口老齡化，MM的發(fā)病率呈現(xiàn)上升的局面[6]。多發(fā)性骨髓瘤是一種高度異質(zhì)性疾病，嚴(yán)重威脅患者的生命和生存質(zhì)量，患者的中位生存期約為5年[7]，所以MM一直被認(rèn)為是一種不可治愈的疾病[8]。中醫(yī)學(xué)對本病早有認(rèn)識(shí)，雖無多發(fā)性骨髓瘤這一病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)化的癥情來看，當(dāng)屬中醫(yī)“痹癥”“虛勞”“骨蝕”“腰痛”等范疇。對于病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，《靈樞·本藏》提到：“經(jīng)脈者，所以行血?dú)舛鵂I陰陽，濡筋骨，利關(guān)節(jié)者也……是故血和則經(jīng)脈流行，營復(fù)陰陽，筋骨勁強(qiáng)，關(guān)節(jié)清利矣?！薄鹅`樞·刺節(jié)真邪》曰：“邪氣者，虛風(fēng)之賊傷人也，其中人也深，不能自去……內(nèi)搏于骨則為骨痹……虛邪之人于身也深，寒與熱相搏，久留而內(nèi)著……內(nèi)傷骨而為骨蝕……”《中藏經(jīng)·五痹》指出：“骨痹者，乃嗜欲不節(jié)，傷于腎也，腎氣內(nèi)消?！薄吨T病源候論》提出：“肝主筋而藏血，腎主骨而生髓，虛勞損血耗髓，故傷筋骨也?！薄夺t(yī)方考》還認(rèn)為：“腎，水臟也，虛則肝脾之氣凌之，故令腰膝實(shí)而作痛，屈伸不便者，筋骨俱病也。”張鏡人教授根據(jù)中醫(yī)經(jīng)典理論并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤的病因不外乎內(nèi)外兩方面，外因責(zé)之外邪夾瘀痰阻絡(luò)，內(nèi)因歸于肝腎氣陰虧虛。內(nèi)傷虧虛為本，外邪乘襲為標(biāo)，久之邪郁化熱，熱毒熾盛、灼爍陰血，本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，病情復(fù)雜，遷延難愈，預(yù)后較差。

2 多發(fā)性骨髓瘤的辨證論治

多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)總屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)錯(cuò)雜。故其辨證，首需明辨標(biāo)實(shí)本虛之主次。若臨床主要表現(xiàn)為骨痛、高熱、出血，脈弦數(shù)，苔黃膩或起刺，辨證為邪夾瘀熱阻絡(luò)或熱毒熾盛，則以標(biāo)實(shí)為主；若以面色無華、氣短乏力、自汗、口干咽燥、五心煩熱、下肢浮腫為主要表現(xiàn)，舌淡胖，苔薄，脈細(xì)弱，辨證為肝腎氣陰虧虛，則以本虛為主。張教授認(rèn)為，多發(fā)性骨髓瘤的臨床證候是邪正交爭的病理反應(yīng)，《素問·生氣通天論篇》提出：“陰平陽秘，精神乃治。”在骨髓瘤的發(fā)病中，由于肝腎氣陰虧損，導(dǎo)致痰、瘀、熱的入侵，而痰、瘀、熱又成為病理因素，進(jìn)一步損傷肝腎氣陰，加快疾病的發(fā)展。治療的目的就是要通過扶正與祛邪的手段，是機(jī)體恢復(fù)陰陽平衡的狀態(tài)。具體治療應(yīng)根據(jù)疾病正虛與邪實(shí)的偏倚、緩急，恰當(dāng)運(yùn)用扶正與祛邪的方法。張鏡人教授對多發(fā)性骨髓瘤的辨證可歸納為以下3型。

2.1 瘀熱阻絡(luò)型 癥見骨痛抽掣，劇烈難忍，不能行動(dòng)，面色萎黃，脈弦，苔黃膩。進(jìn)行性骨質(zhì)破壞是多發(fā)性骨髓瘤突出的臨床特點(diǎn)之一，患者多出現(xiàn)溶骨性損害，且常常伴有骨痛、病理性骨折及高鈣血癥[9]。骨髓瘤溶骨性損害起源于MM骨髓微環(huán)境中的破骨細(xì)胞活性增加和成骨細(xì)胞活性不足[10]，這種成骨和破骨的失衡是多發(fā)性骨髓瘤骨損害的主要原因。臨床實(shí)踐證明，疾病在此期往往瘀熱互結(jié)，故治療上宜在通絡(luò)活血、疏散邪滯的同時(shí)清熱降火。藥用丹參、赤芍、桃仁、牡丹皮、雞矢藤、徐長卿、桑枝、地龍，劉寄奴、蛇六谷等。

2.2 肝腎氣陰虧虛型 癥見面色無華，頭暈乏力，汗出較多，骨痛酸軟，口干，煩渴，五心煩熱，腰酸浮腫，甚至出現(xiàn)癃閉、關(guān)格等危重癥，舌胖，苔薄，脈細(xì)弱。骨髓瘤易并發(fā)腎臟損害，它是多發(fā)性骨髓瘤的獨(dú)立不良預(yù)后因素，是多發(fā)性骨髓瘤患者致死的主要原因之一[11]。MM腎損害的主要機(jī)制是過多的游離輕鏈在腎小管末端與Tamm-Horsfall蛋白相互作用，形成蛋白管型阻塞腎小管。此外，高鈣血癥、高尿酸血癥、脫水、非甾體類抗炎藥物和抗炎藥物的應(yīng)用也是MM腎損害的機(jī)制[12]。此時(shí)患者腎實(shí)質(zhì)有漿細(xì)胞浸潤以及腎臟淀粉樣變性，發(fā)生腎病綜合癥等。另外，由于腫瘤侵犯所致的造血抑制、腎功能衰竭導(dǎo)致的促紅細(xì)胞生成素分泌不足等原因，造成MM患者貧血[13]。以上的臨床癥狀在中醫(yī)辨證上多歸于肝腎氣陰虧虛。治療上以益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎為主。藥用孩兒參、白術(shù)、白芍、石斛、麥冬、川斷肉、補(bǔ)骨脂、狗脊、牛膝等。如浮腫明顯，可酌情予清利濕熱之品，如米仁根、石韋、澤瀉等。

2.3 熱毒熾盛型 癥見高熱不解、鼻衄等出血癥狀、口干氣促、骨骼酸痛等，舌絳起刺，脈細(xì)數(shù)。多發(fā)性骨髓瘤患者易反復(fù)發(fā)生感染，其發(fā)生與免疫系統(tǒng)受到嚴(yán)重破壞而發(fā)生紊亂、中性粒細(xì)胞減少和功能受損，以及放化療、免疫抑制等多種因素有關(guān)[14]。因該型熱毒熾盛，營陰受累，治以清營泄熱、涼血止血，以治標(biāo)救急為主。方用金銀花、連翹、生地黃、白英、白花蛇舌草、蛇舌果、土大黃等。

3 病案介紹

3.1 多發(fā)性骨髓瘤(骨痹) 某，女，64歲。1980年6月9日因“腰背兩脅及骶髖疼痛6月余”初次就診。自述從1979年11月下旬起常感腰痛，引及背骶部及兩脅，疼痛難忍，影響行動(dòng)，轉(zhuǎn)側(cè)不利，面色日漸蒼白，地?zé)?，精神疲乏，胃納不馨。經(jīng)X線攝片提示頭顱骨、肋骨、髂骨均呈多發(fā)性骨髓瘤改變，并伴肋骨骨折，胸腰椎骨質(zhì)稀疏脫鈣，診斷為“多發(fā)性骨髓瘤”而收入中西醫(yī)結(jié)合病房，在西藥化療(CCOP方案)的同時(shí)，給予中藥治療。診查舌脈見舌苔薄，少潤，脈象弦大而數(shù)，西醫(yī)輔助檢查：血紅蛋白：65 g/L，血沉：40 mm/h，血清白蛋白30.5 g/L，球蛋白76.7 g/L，鋅濁度>40 U，血清蛋白電泳：γ球蛋白62.9%，IgG 107.5 g/L，本-周蛋白陰性，骨髓檢查：漿細(xì)胞明顯增生21.5%，并且形態(tài)異常。中醫(yī)診斷為骨痹，因患者年逾花甲，肝腎陰虛，外邪夾瘀熱互阻，經(jīng)絡(luò)之氣失和所致，治擬清瘀熱，通絡(luò)脈而益肝腎。藥用丹參15 g、赤白芍(各)15 g、陳膽星5 g、雞矢藤30 g、炒桑枝12 g、制狗脊15 g、炒川斷15 g、補(bǔ)骨脂9 g、炒石斛9 g、白英15 g、桃仁9 g、徐長卿15 g、香谷芽12 g、白花蛇舌草30 g。(14劑)。二診：11月3日。低熱已退，腰脅及背骶部疼痛明顯好轉(zhuǎn)，脈虛弦，舌苔黃膩。仍擬養(yǎng)肝益陰，補(bǔ)腎強(qiáng)骨，清熱通絡(luò)。藥用孩兒參9 g、炒當(dāng)歸9 g、生白術(shù)9 g、赤白芍(各)9 g、炙甘草3 g，蛇六谷15 g(先煎)、劉寄奴9 g、生薏苡仁9 g、炒牛膝9 g、炒川斷15 g、制狗脊15 g、補(bǔ)骨脂9 g、炒陳皮6 g、佛手片6 g、香谷芽12 g、白花蛇舌草30 g。(14劑)。隨訪：患者經(jīng)中藥治療1個(gè)半月后，血紅蛋白升至104 g/L，血清蛋白電泳：γ球蛋白54.1%，IgG 50.6 g/L，血清球蛋白5.05 g/L，低熱退盡，骨痛減輕，于是逐漸加強(qiáng)益肝補(bǔ)腎之品，至11月初出院，繼續(xù)門診治療，并定期化療鞏固，1年后X線攝片復(fù)查：見頭顱、骨盆、肋骨等骨質(zhì)結(jié)構(gòu)已基本正常。

按：骨痛為多發(fā)性骨髓瘤最常見的臨床癥狀[15]，骨痛及骨質(zhì)破壞在MM的治療上最為棘手，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將其歸于中醫(yī)痹病中。早在《內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于痹癥的記載：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹?！睔v代中醫(yī)治療痹癥亦多從祛風(fēng)、散寒、利濕入手。但實(shí)踐證明，本病以偏熱為多，如遵循上法治療，往往不能收效。倘若在通絡(luò)活血、疏散邪滯的中藥中參以降火之品，則能達(dá)到較好的療效。此外，“不榮則痛”，本病的骨痛與肝腎陰血不足，筋脈失養(yǎng)密切相關(guān)。因此應(yīng)注重清熱毒、補(bǔ)肝腎。本例患者初診病機(jī)為肝腎氣陰虧虛，邪熱夾痰瘀阻絡(luò)，虛實(shí)錯(cuò)雜，故本方扶正與祛邪并重，方中丹參、赤芍、桃仁、雞矢藤、徐長卿、桑枝清熱、化瘀、通絡(luò)；因患者低熱明顯故予白英、白花蛇舌草清營、泄熱兼以抗癌；予陳膽星清熱、化痰；白芍、石斛、川斷肉、補(bǔ)骨脂、狗脊補(bǔ)肝腎、益氣血；予谷芽甘溫護(hù)胃，助運(yùn)，則寒涼藥不得傷中，補(bǔ)益藥不得礙胃。兩周后患者復(fù)診，低熱已退，腰脅及背骶部疼痛明顯好轉(zhuǎn)，脈虛弦，舌苔黃膩。可見痰、瘀、熱漸退，此時(shí)病機(jī)以肝腎氣陰虧虛為主，故治法大致同前，只稍酌加扶正藥。予孩兒參、炒當(dāng)歸、生白術(shù)、白芍、牛膝、川斷、狗脊、補(bǔ)骨脂補(bǔ)益肝腎氣血；赤芍、蛇六谷、劉寄奴、生苡仁化痰祛瘀，炒陳皮、佛手理氣化痰；白花蛇舌草清熱、抗癌；谷芽護(hù)胃，助運(yùn)；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，攻補(bǔ)兼施，相輔相成。中醫(yī)治療給予養(yǎng)肝腎氣陰、清熱毒、化痰瘀、通絡(luò)脈、蠲痹痛之劑取得較好療效，而單純運(yùn)用西醫(yī)治療雖然對異常漿細(xì)胞取得抑制或部分殺滅作用，但患者本身免疫功能已紊亂，化療則使免疫功能更趨低下，患者易并發(fā)感染、出血等[16]。本例患者通過中西醫(yī)結(jié)合治療，骨質(zhì)破壞得到明顯好轉(zhuǎn)，骨折愈合較好，這是純用西藥化療難能實(shí)現(xiàn)的。

3.2 多發(fā)性骨髓瘤(水腫) 某，女，62歲。1977年6月3日因“腰酸、下肢浮腫，蛋白尿10月余”初次就診。自訴從1976年7月開始腰部脹痛，尿少，下肢浮腫。查尿常規(guī)：蛋白(+++)。血紅蛋白60 g/L?，F(xiàn)癥情依然，口燥，皮膚上出現(xiàn)色素性紫癜性苔蘚樣皮炎，皮膚瘙癢。擬腎病綜合癥收治入院。診查舌脈見舌質(zhì)胖，尖紅少潤，苔薄，脈弦。西醫(yī)輔助檢查：尿本-周蛋白陽性。血蛋白電泳：在β和γ之間有一異常蛋白帶。骨髓穿刺：漿細(xì)胞明顯增生達(dá)43%，其中，原漿9%，幼漿24%，成熟漿細(xì)胞10%。X線檢查提示骨質(zhì)疏松。故西醫(yī)診斷為多發(fā)性骨髓瘤。中醫(yī)診斷為水腫，因患者脾腎氣陰不足，濕熱互阻所致，治擬益氣陰而清濕熱。藥用炒白術(shù)9 g、炒山藥9 g、川石斛12 g、南沙參12 g、炒生地9 g、赤白芍(各)9 g、大薊根30 g、米仁根30 g、石韋15 g、蓮須3 g、孩兒參12 g、香谷芽12 g、二至丸9 g(包)。隨訪：藥后浮腫減輕，癥情穩(wěn)定，約1個(gè)月后出院至門診繼續(xù)隨訪。病情在較長時(shí)期一直穩(wěn)定。按：腎臟損害是多發(fā)性骨髓瘤常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，往往起病較為隱匿[17]，有時(shí)為該病的首發(fā)表現(xiàn)，患者可以尿量減少、尿中泡沫增多、尿色改變、顏面或下肢水腫等癥狀就診[18]。臨床診斷MM主要依靠骨髓形態(tài)學(xué)及血、尿中的異常M蛋白，并結(jié)合骨髓檢查[19]，本例患者的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查均提示多發(fā)性骨髓瘤，但臨床上以侵犯腎臟，出現(xiàn)腎病綜合癥為主要表現(xiàn)，骨質(zhì)破壞不明顯。故中醫(yī)論治當(dāng)以辨證為主，辨病為輔?；颊叱霈F(xiàn)腰酸、下肢水腫，提示患者脾腎氣虛，不能運(yùn)化，水濕停聚不行，泛濫肌膚，而成水腫。濕邪久羈郁而化熱，耗傷津液，故見口燥，久之導(dǎo)致脾腎陰虛。血熱壅滯發(fā)于肌膚，故皮膚出現(xiàn)色素性紫癜性苔蘚樣皮炎。舌質(zhì)胖，尖紅少潤，苔薄，脈弦均為脾腎氣陰不足，濕熱互阻之征。故本方以益脾腎氣陰而清濕熱為根本大法。方中白術(shù)、山藥、石斛、南沙參、炒生地、白芍、孩兒參配合成藥二至丸益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎；米仁根、石韋清利濕熱；血水同源、血不利則為水，故予赤芍、大薊根活血、涼血；患者尿蛋白(+++)故予蓮須益腎，澀精；谷芽護(hù)胃，助運(yùn)。諸藥合用，扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施，共奏益氣陰、清濕熱之功。

多發(fā)性骨髓瘤至今仍是不能治愈的惡性血液病，且發(fā)病率有逐年上升的趨勢[20]。目前西醫(yī)治療比較棘手，多用化療，爭取長期緩解，無法根治[21]，且由于化療藥物的不良反應(yīng)，患者對醫(yī)生的依從性較差，而中醫(yī)藥具有個(gè)體化治療、減毒增效、逆轉(zhuǎn)耐藥、改善癥狀等優(yōu)勢[22]，且不良反應(yīng)較少，如能中西結(jié)合治療，則能提高患者依從性從而改善生存質(zhì)量和預(yù)后。張教授在治療骨髓瘤方面有其獨(dú)到之處，強(qiáng)調(diào)病機(jī)表現(xiàn)為肝腎氣陰虧虛為本，外邪夾瘀痰阻絡(luò)為標(biāo)。治療上，虛癥以益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎為主，實(shí)證以清熱散瘀、涼血止血為主，注重對扶正、祛邪力度的把握，標(biāo)本兼治，頗獲效驗(yàn)，值得進(jìn)一步探索。

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(2014-10-21收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Experience of Professor Zhang Jingren on Curing Multiple Myeloma

Guo Piaoting1, Wu Qing2, Wang Songpo2

(1ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai200085,China；2ShanghaiGeneralHospital，Shanghai200080,China)

Multiple myeloma (MM) is a debilitating malignancy that is part of a spectrum of diseases ranging from monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS) to plasma cell leukemia, which is featured by proliferation of malignant plasma cells and a subsequent overabundance of monoclonal paraprotein (M protein). It would cause fracture and bone function failure with a series of clinical symptoms with bad prognosis. The notable Chinese medicine doctor Profosser zhang Jingren has enriched experience and understanding on treating MM, who believes the disease mechanism is due the deficiency of liver-kidney yin, manifested with stasis and phlegm obstruction in channels. The treatment shall pay attention to both supporting right and dispelling evil. Benefiting qi and nourishing yin is applied to treat deficiency syndrome as well as tonifying liver and kidney. To treat excess syndrome, clearing heat and dispelling stasis, cooling blood are applied. This paper explores the TCM cause, mechanism, rules, formula of MM from the clinical experience of professor Zhang Jingren,

Multiple myeloma; Zhang Jingren; Traditional Chinese medicine; Experience

上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃(編號(hào)：ZYSNXD-CC-HPGC-JD-006)

郭飄婷，女，浙江東陽人，在讀碩士研究生，研究方向：消化道腫瘤，E-mail：522135842@qq.com

王松坡(1979.12—)，男，博士，科主任，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：消化道腫瘤，E-mail：13386259791@163.com

R733.3；R249

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10.3969/j.issn.1673-7202.2015.10.024