郭思佳 劉 偉 劉恩順 封繼宏 郝正華 吳健廣 孫增濤

(1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津，300150；2 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津，300193)

慢性阻塞性肺疾病炎性反應(yīng)機(jī)制及中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

郭思佳1劉 偉1劉恩順1封繼宏1郝正華2吳健廣2孫增濤1

(1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津，300150；2 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津，300193)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)常見的慢性氣道炎性反應(yīng)疾病。中醫(yī)藥在COPD的防治過程中作用顯著，而調(diào)控炎性反應(yīng)是其重要療效機(jī)制之一。文章將就COPD炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用的炎性反應(yīng)細(xì)胞和炎性反應(yīng)因子，以及中醫(yī)藥對其干預(yù)作用作一簡要綜述。

慢性阻塞性肺疾??；炎性反應(yīng)；中醫(yī)藥

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是以不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。其病程長，患病率、致殘率及死亡率逐年攀升[2-3]，目前在全球死亡原因中排名第4[4]。同時(shí)，COPD嚴(yán)重危害人類的身體健康，影響患者生活質(zhì)量，給家庭以及社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前有關(guān)COPD的發(fā)病機(jī)制尚未達(dá)成共識，但多數(shù)專家普遍認(rèn)為炎性反應(yīng)是其發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，且其以廣泛累及氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎性反應(yīng)為特征[5-6]。香煙煙霧暴露等誘因可激活氣道壁及肺泡中的炎性反應(yīng)細(xì)胞，使其大量聚集，從而釋放多種炎性反應(yīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子等，破壞肺的結(jié)構(gòu)并“瀑布式”的進(jìn)一步促進(jìn)炎性反應(yīng)，最終造成氣流受限等病理改變[7]。COPD進(jìn)入穩(wěn)定期，即便去除危險(xiǎn)因素(如香煙煙霧暴露、呼吸道感染等)，這種慢性肺損傷仍然持續(xù)發(fā)生、發(fā)展[2]。因此，明確參與COPD炎性反應(yīng)機(jī)制的各種炎性反應(yīng)細(xì)胞及其分泌和釋放的多種炎性反應(yīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子對COPD的防治具有十分重要的意義。

慢阻肺歸屬屬于中醫(yī)“咳嗽”“喘”“肺脹”等范疇，主要特點(diǎn)是胸部脹滿，喘息上氣，咳嗽痰多，煩躁，心悸，面色晦暗，或唇甲紫紺，脘腹脹滿，肢體浮腫等。其病程纏綿，時(shí)輕時(shí)重，經(jīng)久難愈，嚴(yán)重者可出現(xiàn)神昏、痙厥，出血，喘脫等危重癥候。其病因病機(jī)多因久病肺虛，痰濁潴留，而致肺不斂降，氣還肺間，肺氣脹滿，每因復(fù)感外邪，誘使病情發(fā)作或加劇。病變首先在肺，繼則影響脾、腎、后期病及于心。病理因素主要為痰濁、水飲、血瘀互為影響，兼見同病。治療原則抓住治標(biāo)、治本兩個(gè)方面，驅(qū)邪與扶正共施，依其標(biāo)本緩急，有所側(cè)重。我們就慢阻肺炎性反應(yīng)機(jī)制及中醫(yī)藥干預(yù)治療作簡要綜述。

1 炎性反應(yīng)細(xì)胞

大量研究者為明確COPD氣道炎性反應(yīng)的細(xì)胞學(xué)改變，遂對患者痰液、支氣管肺泡灌洗液和支氣管黏膜組織進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)與COPD炎性反應(yīng)機(jī)制密切相關(guān)的炎性反應(yīng)細(xì)胞以中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主，另外嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等也參與其中[8]。

1.1 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中起防御作用的細(xì)胞，可以吞噬和降解細(xì)菌，從而形成炎性反應(yīng)的重要防御機(jī)制，但不利的是當(dāng)中性粒細(xì)胞相對過多時(shí)，其可釋放毒性氧自由基，使肺組織局部損傷加重，延長并加重炎性反應(yīng)。因此，中性粒細(xì)胞的趨化和活化被認(rèn)為是COPD氣道炎性反應(yīng)發(fā)生的核心環(huán)節(jié)。有研究針對不同分期COPD患者進(jìn)行支氣管活檢，結(jié)果顯示COPD穩(wěn)定期患者較健康志愿者腺體、黏膜下層等部位的中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增多；在急性加重期，黏膜下層和上皮下膜組織的中性粒細(xì)胞數(shù)量又較穩(wěn)定期進(jìn)一步增加。研究證實(shí)，COPD患者痰液及支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯升高，且其與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9]，而且這種增加不因戒煙而停止[10]。COPD患者氣道中趨化因子如白細(xì)胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)和白三烯-B4(leukotriene-B4，LTB4)等常常顯著增多，而IL-8和LTB4被認(rèn)為是中性粒細(xì)胞最強(qiáng)的化學(xué)誘導(dǎo)劑，可進(jìn)一步刺激中性粒細(xì)胞向肺組織聚集[11-12]。當(dāng)煙霧中有害顆粒、粉塵和細(xì)菌等進(jìn)入氣道后，可刺激呼吸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生多種炎性反應(yīng)遞質(zhì)，刺激中性粒細(xì)胞釋放基質(zhì)金屬蛋白酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶，引起組織損傷和黏液高分泌狀態(tài)[13]，最終導(dǎo)致支氣管和肺實(shí)質(zhì)的多種病理變化，促進(jìn)COPD的發(fā)生與發(fā)展。

1.2 淋巴細(xì)胞 COPD患者支氣管黏膜活檢或手術(shù)肺切除標(biāo)本均提示COPD患者的氣道內(nèi)確實(shí)存在黏膜充血水腫，黏液腺體增生，氣道重塑及炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤等病理改變，其中包含大量T淋巴細(xì)胞，且其炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤隨COPD病情加重而越發(fā)明顯。因T淋巴細(xì)胞可釋放多種淋巴因子參與炎性反應(yīng)，因此其在COPD氣道炎性反應(yīng)及阻塞等病理過程中發(fā)揮重要作用。有研究證實(shí)COPD患者的氣道和肺實(shí)質(zhì)中T淋巴細(xì)胞總數(shù)，尤其是CD8+T細(xì)胞數(shù)量明顯增加，并與氣流受限的嚴(yán)重程度相關(guān)；而COPD患者氣道上皮內(nèi)CD4+T細(xì)胞的增加可分泌腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)等細(xì)胞因子，激活基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix Metalloproteinase-9，MMP-9)，從而參與細(xì)胞外基質(zhì)破壞，導(dǎo)致肺氣腫發(fā)生[14]。對吸煙和從不吸煙的COPD患者氣道炎性反應(yīng)特征進(jìn)行研究的結(jié)果表明，2組COPD患者的氣道壁中炎性反應(yīng)細(xì)胞(CD4+T、CD8+T細(xì)胞)數(shù)量均明顯增加，從不吸煙者CD4+T細(xì)胞數(shù)量較高，而吸煙者的CD8+T細(xì)胞數(shù)量較高[15]。另有研究表明，支氣管管壁中B淋巴細(xì)胞數(shù)量也有所增加，這提示B細(xì)胞可能通過產(chǎn)生抗煙草或細(xì)胞外基質(zhì)成分的抗體參與炎性反應(yīng)和肺氣腫的發(fā)展過程[16]。

1.3 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞是一種可吞噬細(xì)菌的重要效應(yīng)細(xì)胞，在宿主防御中起重要作用，其被認(rèn)為在啟動(dòng)COPD氣道炎性反應(yīng)中起決定性作用。研究表明，吸煙者、COPD患者及COPD動(dòng)物模型的氣道、肺實(shí)質(zhì)、痰液和支氣管肺泡灌洗液中的巨噬細(xì)胞數(shù)量均顯著增加[17-19]。香煙煙霧中的有害顆粒物質(zhì)等可刺激巨噬細(xì)胞在氣道壁和管腔內(nèi)聚集，并使其激活，從而釋放產(chǎn)生IL-8、TNF-α和LTB4等炎性遞質(zhì)[20]，引起組織損傷，使終末氣道發(fā)生慢性炎性反應(yīng)。另外，巨噬細(xì)胞還可促進(jìn)組織蛋白酶及基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，導(dǎo)致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，引起肺氣腫[21]。

1.4 嗜酸性粒細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞是哮喘患者氣道炎性反應(yīng)的主要作用細(xì)胞，其在COPD發(fā)生發(fā)展中的作用尚存爭議。有研究顯示，COPD患者痰液和支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量較健康對照組顯著增高[22]，這提示其可能參與COPD患者氣道炎性反應(yīng)的病理過程。嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量在COPD急性加重時(shí)會(huì)進(jìn)一步增加，部分原因可能與病毒和細(xì)菌感染有關(guān)[23-24]。同時(shí)COPD急性加重期，嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)物如嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白的增加可導(dǎo)致肺組織損傷和重塑[25]，使疾病嚴(yán)重惡化，導(dǎo)致肺功能下降[12]。

1.5 肥大細(xì)胞 COPD氣道壁中同時(shí)可見肥大細(xì)胞的數(shù)量增加[25]，肥大細(xì)胞可能通過釋放多種炎性反應(yīng)因子，如IL-6和TNF-α等，促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生，造成血管新生和組織纖維化，從而參與COPD患者的氣道結(jié)構(gòu)重塑。

2 炎性反應(yīng)遞質(zhì)

2.1 白細(xì)胞介素-1(Interleukin-1，IL-1) IL-1是一種具有廣泛生物學(xué)活性的炎性反應(yīng)因子，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可作用于機(jī)體的多個(gè)系統(tǒng)，在免疫調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)等過程中發(fā)揮重要作用。大量研究證明IL-1與COPD的發(fā)病有關(guān)[26-27]，其中賀麗雅等[28]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-1β在COPD急性發(fā)作期及緩解期均明顯高于健康對照組。

2.2 白細(xì)胞介素-5(Interleukin-5，IL-5) 研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者在急性加重期外周血中IL-5明顯升高[29]，而COPD緩解期雖然炎性反應(yīng)癥狀明顯減輕，但I(xiàn)L-5水平仍然持續(xù)升高，并引起組織持續(xù)損傷，這提示IL-5參與了COPD的發(fā)生、發(fā)展過程，是導(dǎo)致COPD病情進(jìn)行性發(fā)展的重要原因。

2.3 白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6) COPD穩(wěn)定期患者血清中IL-6等炎性反應(yīng)遞質(zhì)處于高表達(dá)水平，明顯高于健康人群[30-32]，同時(shí)，COPD急性加重期患者IL-6水平與患者的癥狀、肺功能水平密切相關(guān)[33]。Charles等[34]采用IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，過度表達(dá)的IL-6可導(dǎo)致肺泡壁破壞，肺泡腔擴(kuò)大，氣道上皮纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致氣道壁增厚、氣管周圍單核細(xì)胞浸潤等氣道重塑現(xiàn)象。

2.4 白細(xì)胞介素-8(Interleukin-8,IL-8 COPD患者痰液及支氣管肺泡灌洗液中IL-8的表達(dá)水平明顯高于正常人群，且其與第1秒用力肺活量(FEV1)，第1秒用力肺活量/用力肺活量(FEV1/FVC)均呈負(fù)相關(guān)[35]。徐少華等[36]研究表明，COPD患者急性加重時(shí)痰液中IL-8表達(dá)水平顯著升高，局部氣道炎性反應(yīng)明顯增強(qiáng)，這與氣道阻塞情況密切相關(guān)。吳曉昇等[37]研究認(rèn)為IL-8是一種內(nèi)源性細(xì)胞因子和炎性反應(yīng)遞質(zhì)，參與了COPD發(fā)生和發(fā)展的全過程，在一定程度上反映了COPD炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度。

2.5 白細(xì)胞介素-17(Interleukin-17，IL-17) IL-17主要通過誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生和釋放中性粒細(xì)胞活化因子，從而間接發(fā)揮中性粒細(xì)胞活化作用，其還可以增加細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞或成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生IL-8、粒——巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony Stimulating Factor，GM-CSF)和前列腺素-E2(Prostaglandin E2，PGE2)，參與氣道炎性反應(yīng)過程[38]。IL-17的濃度增高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)免疫黏附及微血栓形成，同時(shí)抑制內(nèi)皮修復(fù)機(jī)制，加劇血管受損，導(dǎo)致肺損傷，加劇肺功能下降[39]。

2.6 TNF-α COPD急性加重時(shí)外周血清和誘導(dǎo)痰上清液中TNF-α均明顯高于緩解期水平，并與FEV1.0%預(yù)測值呈負(fù)相關(guān)，提示TNF-α在COPD氣道炎性反應(yīng)的持續(xù)中起重要作用，促進(jìn)COPD的發(fā)生和發(fā)展[40]。另有研究提示COPD患者血清TNF-α水平升高，可能還受其他全身因素影響，如：1)COPD患者可能存在低氧血癥等情況，而體外缺氧又可引起人巨噬細(xì)胞系產(chǎn)生TNF-α增多；2)部分COPD患者存在的慢性右心衰竭同樣可能造成血清TNF-α增多[41]。

2.7 C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein) 靳娜等[42]研究顯示COPD穩(wěn)定期患者血清CRP水平明顯高于健康人。易輝等[43]研究發(fā)現(xiàn)COPD患者急性發(fā)作期時(shí)血清CRP和IL-6水平明顯高于對照組，經(jīng)抗炎治療后，上述炎性反應(yīng)因子水平明顯降低，但仍高于對照組，提示CRP和IL-6與COPD炎性反應(yīng)急性加重以及病情的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，同樣證明COPD患者在緩解期仍有持續(xù)存在的氣道慢性炎性反應(yīng)。

3 COPD中醫(yī)證候特點(diǎn)

林琳等[44]研究COPD急性加重期中醫(yī)證候分布規(guī)律結(jié)果顯示各證型主要波及肺脾腎三臟虧虛與痰濁淤血水飲阻滯，所得證型分布結(jié)果與氣虛痰濁互結(jié)這一基本病機(jī)密不可分，在COPD急性加重期證候構(gòu)成中，獨(dú)立證型少見，多為兼夾證，單純實(shí)證或虛證少見，多為虛實(shí)夾雜證。徐丹等[45]對2241例慢阻肺患者中醫(yī)證型分布及用藥規(guī)律研究顯示COPD急性發(fā)作期患者證型以痰濁、痰瘀、痰熱為主，同時(shí)兼有肺腎氣虛，陰虛肺燥。中醫(yī)治療以止咳化痰平喘為主，兼考慮滋陰潤燥。王至婉等[46]研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺常見證候14個(gè)(痰熱郁肺、外寒內(nèi)飲、肺氣虛、腎氣虛、肺腎氣虛、肺陰虛、肺腎氣陰兩虛、血瘀證、痰瘀阻肺、腎陰虛、肺腎陰虛、脾氣虛、肺脾氣虛和痰濕阻肺)。

4 中醫(yī)藥可通過干預(yù)COPD炎性反應(yīng)相關(guān)機(jī)制以治療該病

劉明偉等[47]研究中藥霧化治療對慢阻肺大鼠氣道炎性反應(yīng)影響顯示：麻黃、知母、遠(yuǎn)志、柴胡、桔梗、連翹、金銀花、夏枯草、甘草、百部等中藥霧化能減輕支氣管肺組織炎性反應(yīng)細(xì)胞在肺內(nèi)聚集，抑制炎性遞質(zhì)IL-8、TNF-α的產(chǎn)生，對COPD大鼠肺具有保護(hù)作用。郭思佳等[48-50]研究發(fā)現(xiàn)，給予補(bǔ)肺顆粒干預(yù)后，大鼠血清IL-6、IL-8、TNF-α和hs-CRP均降低，表明其可以降低炎性因子水平。應(yīng)用補(bǔ)肺顆粒治療后慢阻肺穩(wěn)定期患者血清IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子水平均有所降低，其中IL-8和TNF-α減少尤為明顯(P<0.05)。補(bǔ)肺顆粒能減輕慢阻肺穩(wěn)定期患者炎性反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，改善肺功能，延緩患者病情進(jìn)展。田怡[51]研究發(fā)現(xiàn)消喘膏貼敷療法可降低COPD穩(wěn)定期患者氣道IL-8水平，從而起到減輕氣道炎性反應(yīng)的作用。熊玲玲[52]研究發(fā)現(xiàn)益肺健脾方可顯著改善COPD模型大鼠肺功能和病理損傷，降低COPD模型大鼠BALF中IL-8、IL-17、TNF-α及MMP-9水平，通過減輕氣道炎性反應(yīng)來達(dá)到治療目的。陳煒等[53]研究故芪益肺湯對慢阻肺大鼠模型細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂的干預(yù)作用，結(jié)果表明故芪益肺湯可降低TNF-α的水平，上調(diào)白細(xì)胞介素-4(Interleukin-4，IL-4)及白細(xì)胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)的水平，可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的紊亂，糾正Thl/Th2失衡，對延緩COPD的發(fā)生、發(fā)展，具有較明顯的干預(yù)作用。

5 結(jié)語

綜上所述，炎性反應(yīng)細(xì)胞和炎性反應(yīng)遞質(zhì)在COPD發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。由于COPD的發(fā)生和發(fā)展是多種因素、多個(gè)環(huán)節(jié)相互作用的共同結(jié)果，中醫(yī)藥在慢阻肺的預(yù)防與治療中有重要作用，發(fā)揮中醫(yī)藥的特色優(yōu)勢，對于慢阻肺的認(rèn)識、預(yù)防、治療具有重要意義，且炎性反應(yīng)細(xì)胞和炎性反應(yīng)遞質(zhì)種類繁多，因此本文僅對此做了簡要綜述。隨著研究的進(jìn)一步深入，對于COPD炎性反應(yīng)機(jī)制的認(rèn)識必將不斷發(fā)展，中醫(yī)藥對慢阻肺炎性反應(yīng)機(jī)制的干預(yù)治療認(rèn)識必將不斷發(fā)展，可為尋找新的藥物作用靶點(diǎn)提供思路，可為中醫(yī)藥預(yù)防治療慢阻肺闡明機(jī)制，有利于提高COPD的防治水平。

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(2014-11-06收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Review of Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD)Inflammation Mechanism and Effect of Traditional Chinese Medicine Treatment

Guo Sijia1，Liu Wei1，Liu Enshun1，F(xiàn)eng Jihong1，Hao Zhenghua2，Wu Jianguang2，Sun Zengtao1

(1SecondAffiliatedHospitalofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300150，China；2TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300193，China)

Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD)is a common chronic respiratory system inflammatory disease. Traditional Chinese medicine(TCM)has significant effect on the prevention and treatment of COPD, and regulating the inflammatory response is one of its important therapeutic mechanisms. This paper reviewed the inflammatory cells and inflammatory factors that involved in the inflammatory response of COPD and the intervention effects of TCM on COPD inflammation.

Chronic obstructive pulmonary disease; Inflammatory disease; Traditional Chinese medicine

國家科技部國際科技合作專項(xiàng)資助項(xiàng)目(編號：2011DFA32750)；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號：81403222)

郭思佳(1985—)，男，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師，研究方向：主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治呼吸系統(tǒng)疾病的臨床及科研工作

孫增濤(1963—)，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治呼吸系統(tǒng)疾病的臨床、科研及教學(xué)工作，E-mail：szt20042@eyou.com

R563.1；R2-03

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.10.047