李 薇

(南昌市第一醫(yī)院心電圖室，南昌 330008)

高血壓與胰島素抵抗的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展

李 薇

(南昌市第一醫(yī)院心電圖室，南昌 330008)

高血壓； 胰島素抵抗； 研究現(xiàn)狀

高血壓是腦卒中、心臟疾病和腎臟疾病的主要危險(xiǎn)因素[1-2]。2010年中國(guó)高血壓防治指南[3]顯示，我國(guó)人群高血壓仍呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，高血壓患者至少2億，每5個(gè)人中就有1人患高血壓。原發(fā)性高血壓，通常簡(jiǎn)稱(chēng)為高血壓，常伴有肥胖、血脂異常、心腦血管疾病及血糖異常；胰島素抵抗是上述代謝異常的共同危險(xiǎn)因素。有學(xué)者[4]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，58%的高血壓患者存在胰島素抵抗；對(duì)高血壓人群進(jìn)行餐后血糖檢測(cè)，糖耐量減低人數(shù)高達(dá)6 000萬(wàn)，居世界第一[5]。高血壓合并糖代謝紊亂的患者病情明顯加重，在高胰島素血癥或糖耐量減低階段，心腦血管疾病發(fā)病率增加2～3倍；高血壓合并糖代謝異常的發(fā)生率越來(lái)越高，胰島素抵抗及其與之相關(guān)的高胰島素血癥成為重要因素，被認(rèn)為是關(guān)聯(lián)性的重要指標(biāo)[6]。筆者就胰島素抵抗與原發(fā)性高血壓的相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究做如下綜述。

1 高胰島素血癥

胰島素抵抗是指因各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性地分泌過(guò)多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。高胰島素血癥是胰島素抵抗的主要標(biāo)志。遺傳因素引起的生物信號(hào)傳導(dǎo)受損是胰島素抵抗產(chǎn)生的主要原因；環(huán)境因素中肥胖、久坐和老齡化等均可引起一系列代謝變化和細(xì)胞因子的表達(dá)異常，加重胰島素抵抗。有研究[7]顯示，多個(gè)水平的缺陷是胰島素抵抗的重要特征，包括酪氨酸激酶活性的下降、信號(hào)傳導(dǎo)的異常、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)減少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性減弱等，雖然胰島素受體數(shù)目減少以及受體的結(jié)合能力下降均可導(dǎo)致胰島素抵抗，但可能均是繼發(fā)于高胰島素血癥。

高胰島素血癥往往又伴發(fā)高血壓。脂質(zhì)代謝動(dòng)脈血管臂是胰島素敏感組織之一，當(dāng)動(dòng)脈暴露于高水平及循環(huán)的胰島素時(shí)，胰島素就會(huì)通過(guò)胰島素受體或類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子，使動(dòng)脈血管臂平滑肌細(xì)胞增生，促進(jìn)粥樣硬化斑塊形成和動(dòng)脈血管臂內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶的溶脂作用被抑制，兩者均可使小血管阻力增加，血壓升高。

2 血管緊張素Ⅱ

血管緊張素Ⅱ是心血管系統(tǒng)平衡穩(wěn)定的重要活性物質(zhì)，起著調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和血液動(dòng)力平衡等作用；還具有干擾胰島素信號(hào)傳遞、抑制脂肪細(xì)胞分化、降低胰島素靶組織對(duì)胰島素的敏感性、誘導(dǎo)抑制胰島素作用的細(xì)胞因子生成等多方面的作用，在胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[8]。正常狀態(tài)下，胰島素不僅通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)途徑刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成及釋放一氧化氮(NO)，產(chǎn)生血管舒張作用；還通過(guò)激活有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑釋放內(nèi)皮縮血管肽，后者是一種有力的血管收縮因子[9]。而在胰島素抵抗產(chǎn)生時(shí)，通過(guò)P13K途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)的胰島素信號(hào)被破壞，但是通過(guò)MAPK通路的信號(hào)仍然有效，這種不平衡使得胰島素抵抗者有更多的縮血管效應(yīng)而舒血管效應(yīng)降低，導(dǎo)致了高血壓及心血管疾病。近期研究[10-11]結(jié)果顯示，胰島素和血管緊張素Ⅱ的信號(hào)傳導(dǎo)通路在多個(gè)水平共享了一系列下游的效應(yīng)器，并出現(xiàn)交叉串?dāng)_。有研究[12-13]結(jié)果顯示，對(duì)內(nèi)源性血管緊張素Ⅱ的正向調(diào)控導(dǎo)致了鹽敏感性高血壓動(dòng)物模型中內(nèi)皮功能失調(diào)、血管炎癥和血管胰島素抵抗。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在心血管系統(tǒng)的全身及局部中都有表達(dá)。胰島素抵抗上調(diào)局部RAS反應(yīng)，這對(duì)高血壓、心力衰竭及動(dòng)脈粥樣硬化都有作用。血管緊張素Ⅱ損傷胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，通過(guò)NF-κΒ途徑產(chǎn)生炎癥，減少NO的利用及促進(jìn)血管收縮，從而導(dǎo)致胰島素抵抗和血管內(nèi)皮功能障礙。水楊酸類(lèi)藥物具有抗炎作用，可抑制B激酶活化并降低NF-κΒ活性，顯示出修復(fù)炎性因子誘導(dǎo)胰島素抵抗的作用[14-15]。C-反應(yīng)蛋白(CRP)是機(jī)體重要的炎性指標(biāo)，是心血管病的危險(xiǎn)因子。但是，對(duì)于高血壓病與CRP的研究尚不多見(jiàn)。目前，有報(bào)道[16-17]顯示，CRP從以下幾個(gè)方面影響血壓的變化：1)CRP通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞直接參與炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，減弱血管舒張反應(yīng)，使血管阻力增加。2)抑制NO的合成，使其舒張血管、抗血栓的作用消失。3)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生，血管阻力增加。由此可見(jiàn)，RAS、胰島素抵抗和炎癥的共存協(xié)同導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂、血管損傷及動(dòng)脈粥樣硬化。

3 胰島素抵抗與高血壓密切聯(lián)系

胰島素抵抗與高血壓關(guān)系密切，是原發(fā)性高血壓的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，甚至可以出現(xiàn)在血壓升高之前以及原發(fā)性高血壓患者的子女中，而大多數(shù)繼發(fā)性高血壓患者不存在胰島素抵抗。一般認(rèn)為，高血壓的胰島素抵抗主要表現(xiàn)為葡萄糖的攝取和利用，其機(jī)制可能為：1) 促進(jìn)Na+-K+-ATP酶的表達(dá)和激活，作用于腎臟的近曲小管和遠(yuǎn)曲小管的上皮細(xì)胞，使鈉重吸收增加，導(dǎo)致鈉水潴留，使外周循環(huán)容量擴(kuò)大，引起血壓增高。2)刺激主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌內(nèi)皮素(ET)，引起外周阻力增加，促進(jìn)腎小管對(duì)鈉、水的重吸收；促進(jìn)心肌與平滑肌增殖，引起心血管重塑；通過(guò)激活蛋白激酶(PKC)抑制P13K，阻礙一氧化氮合成酶(eNOS)，使內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌NO受阻，從而使血管舒張作用減弱。3)胰島素可以促進(jìn)血液中去甲腎上腺素濃度升高，使腎素分泌血管緊張素Ⅱ增加，刺激醛固酮產(chǎn)生和反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致血容量及心輸出量增加，促進(jìn)高血壓形成。4)胰島素可通過(guò)多種生長(zhǎng)因子(血小板衍生生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)直接刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖并促進(jìn)動(dòng)脈壁脂質(zhì)沉積，使血壓增高。5)對(duì)跨膜交換離子有一定影響，一方面降低Ca2+-ATP酶的活性，另一方面通過(guò)細(xì)胞膜電壓依賴(lài)的鈣通道使Ca2+內(nèi)流增加，致細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平增高，使血管收縮、血管阻力增加[18-19]。

4 高血壓胰島素抵抗的防治

根據(jù)美國(guó)國(guó)家高血壓預(yù)防、診斷、評(píng)價(jià)與治療聯(lián)合委員會(huì)第7次報(bào)告(JNC Ⅶ)的建議，將血壓目標(biāo)值定為<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，如果患者合并糖尿病則血壓目標(biāo)值定為<130/80 mmHg[20-21]。生活方式干預(yù)是高血壓最有效的非藥物治療手段，具體包括控制熱量、戒煙戒酒、適當(dāng)鍛煉、降低體質(zhì)量等，降低血壓的同時(shí)改善胰島素抵抗已成為治療高血壓的新舉措。有研究[22-24]證實(shí)，新型鈣通道阻滯劑(CCB)對(duì)血脂和血糖無(wú)不利影響，長(zhǎng)期服用能使血糖和血脂下降。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張受體拮抗劑(ARB)可增加胰島素的敏感性，保護(hù)腎功能，可作為高血壓合并胰島素抵抗的首選藥。因此，目前多主張ACEI(或ARB)與CCB聯(lián)合降壓方案，降壓作用確切，對(duì)血管重構(gòu)有益[25]。

胰島素抵抗已成為當(dāng)前心血管疾病研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。隨著不斷深入研究，早期關(guān)注血糖及胰島素水平，掌握胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，對(duì)于高血壓病的防治有著十分積極的意義。

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(責(zé)任編輯：周麗萍)

2014-07-09

R544.1;R587

A

1009-8194(2015)02-0102-02

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.02.044