劉 春(綜述)，任 惠(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 昆明 650031)

新型抗癲癇藥物拉莫三嗪研究進(jìn)展

劉 春(綜述)，任 惠(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 昆明 650031)

新型抗癲癇藥物； 拉莫三嗪； 癲癇

癲癇(epilepsy，Ep)是神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病之一，是由于腦內(nèi)神經(jīng)元過(guò)度同步異常放電所致，其特點(diǎn)是發(fā)作性、暫時(shí)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)。我國(guó)目前有癲癇患者600～700萬(wàn)。目前主要治療方法為藥物治療，包括傳統(tǒng)抗癲癇藥物和新型抗癲癇藥物。拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)是一種新型抗癲癇藥物，為苯基三嗪類，化學(xué)名為6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺，1992年被美國(guó)批準(zhǔn)用于治療癲癇部分性發(fā)作，1998年被批準(zhǔn)用于單藥治療。LTG具有廣譜的抗癲癇作用，與其他藥物之間相互作用少，有良好藥代動(dòng)力學(xué)特征，蛋白結(jié)合率不高，也不會(huì)影響其他藥物的代謝和消除。現(xiàn)就近幾年拉莫三嗪研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1 LTG的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

抗癲癇藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征對(duì)藥物的療效和耐受性很重要，因大多數(shù)抗癲癇藥物的治療窗窄，就需要在控制癲癇發(fā)作的情況下最大程度減小副作用的發(fā)生。LTG口服給藥后吸收迅速，血藥濃度在3 h內(nèi)達(dá)高峰，生物利用度為98%。長(zhǎng)期使用拉莫三嗪，其藥代動(dòng)力學(xué)特征符合一階線性模型，腦中的藥物濃度與血漿內(nèi)藥物濃度相似。LTG主要通過(guò)腎臟排泄，不經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，因此不會(huì)產(chǎn)生明顯的酶誘導(dǎo)和抑制作用。43%～87%拉莫三嗪在尿液中回收，主要以葡糖醛酸代謝物的形式被回收。LTG的平均半衰期為22.8～37.4 h。苯妥英鈉、魯米那、卡馬西平等酶誘導(dǎo)抗驚厥藥會(huì)使LTG的半衰期降低將近一半[1]，而丙戊酸鈉會(huì)使LTG的半衰期大約增加一倍[2]。LTG一般情況下不會(huì)影響同時(shí)使用的其他抗癲癇藥物的水平，但會(huì)增加卡馬西平-10,11-環(huán)氧化物的濃度,聯(lián)合用藥會(huì)影響拉莫三嗪的清除[3]。HIV蛋白酶抑制劑、人工合成雌激素和孕激素、利福平、選擇性精神病藥物(舍曲林、依他普侖及利哌酮)和銀杏會(huì)誘導(dǎo)LTG的代謝[4]。口服避孕藥和妊娠激素會(huì)使拉莫三嗪血漿濃度減少將近50%[5]。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如P-糖蛋白基因ABCB1的多態(tài)性影響LTG血漿濃度[6]。He 等[7]對(duì)中國(guó)284例兒童癲癇患者進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，采用非線性混合效應(yīng)模型成功建立了LTG群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，這個(gè)模型可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)LTG濃度，對(duì)指導(dǎo)LTG初次使用劑量非常有用。

2 LTG藥效學(xué)特性

臨床上使用的抗癲癇藥物，一般都有多個(gè)作用位點(diǎn)。拉莫三嗪抗癲癇機(jī)制有：1)主要機(jī)制是作用于電壓敏感性的鈉離子通道，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，從而抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，天冬氨酸等的釋放；2)阻斷高電壓激活的鈣電流[8-9]；3)阻斷超極化激活的內(nèi)向電流[10]；4)阻斷鉀電流；5)阻斷煙堿受體通道[11]。

3 LTG單藥治療癲癇

單藥治療因依從性好，副作用少，藥物相互作用少，較低的致畸作用和較低成本而優(yōu)于聯(lián)合治療。Valencia 等[12]對(duì)72例兒童和青少年癲癇患者進(jìn)行LTG單藥治療的安全性和療效觀察顯示，LTG可有效治療兒童和青少年局灶性和全面性發(fā)作癲癇患者并有良好耐受性。與卡馬西平單藥治療相比，LTG有一定的優(yōu)勢(shì)，因其副作用少，耐受性高[13]。然而對(duì)于12歲以上新診斷局灶性和全面性發(fā)作癲癇患者進(jìn)行LTG和LEV單藥治療的比較研究中，其有效性和耐受性無(wú)明顯差異[14]。對(duì)于單藥初始治療兒童失神癲癇時(shí)，乙琥胺和丙戊酸鈉比LTG療效更好，但丙戊酸鈉副作用多，乙琥胺是單藥初始治療兒童失神癲癇的最佳方案[15]，并且乙琥胺發(fā)揮療效比丙戊酸鈉和LTG更快[16]，以及對(duì)注意力的影響更小[17]。

4 LTG聯(lián)合VPA治療癲癇

丙戊酸鈉(VPA)為肝酶抑制劑，兩者合用時(shí)，VPA抑制了拉莫三嗪的代謝、提高血漿濃度、延長(zhǎng)半衰期，此外兩者抗癲癇機(jī)制存在互補(bǔ)，VPA增強(qiáng)GABA能突觸后作用，LTG抑制興奮性氨基酸釋放，共同使膜電位趨于穩(wěn)定。Kang 等[18]對(duì)134例癲癇患者進(jìn)行拉莫三嗪和丙戊酸鈉聯(lián)合治療，在治療的3、6、12個(gè)月，兒童組發(fā)作頻率減少分別為56%、 62%、 70%，成人組發(fā)作頻率減少分別為74%、 82%、 85%(P<0.05)。結(jié)果表明拉莫三嗪和丙戊酸鈉聯(lián)合治療對(duì)所有癲癇類型都是有效且安全的，特別是單純部分性發(fā)作和全面性發(fā)作，療效至少持續(xù)1年。

5 LTG在全面性發(fā)作癲癇中的治療作用

Bodenstein Sachar 等[19]對(duì)62例青少年肌陣攣癲癇患者使用LTG進(jìn)行治療，56%的患者癲癇發(fā)作緩解，LTG對(duì)未伴全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的青少年肌陣攣患者療效更好，結(jié)果表明應(yīng)該考慮LTG作為治療無(wú)全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作青少年肌陣攣癲癇患者的一線治療藥物，對(duì)丙戊酸鈉治療失敗的此類癲癇患者可作為二線藥物。Doege 等[20]隨訪了10例耐藥性肌陣攣-站立不能性癲癇(Doose綜合征)進(jìn)行LTG添加治療，隨訪期間有6例患者發(fā)作緩解，有9例患者每天的發(fā)作頻率與LTG的劑量有明顯關(guān)系，LTG添加治療Doose綜合征是一種合適的治療選擇。

6 LTG在難治性癲癇中的作用

Celebi 等[21]對(duì)75例主要傳統(tǒng)抗癲癇藥物難以治療的兒童癲癇患者使用LTG進(jìn)行治療，57.1%部分性發(fā)作癲癇患者和53.6%原發(fā)性全面性發(fā)作癲癇患者發(fā)作頻率減少至少50%，不良反應(yīng)發(fā)生率為15%。Moeller 等[22]對(duì)難治性癲癇患者進(jìn)行LTG和丙戊酸鈉(VPA)聯(lián)合治療，治療6個(gè)月后，18例發(fā)作完全緩解，4例治療有效，療效與癲癇發(fā)作類型與患者人口統(tǒng)計(jì)資料無(wú)關(guān)。Adachi 等[23]研究結(jié)果表明拉莫三嗪不僅可以減少嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)和智力障礙的難治性癲癇患者的發(fā)作頻率，還可以改善這些患者的生活質(zhì)量。說(shuō)明拉莫三嗪可用于難治性癲癇患者的治療。

7 LTG安全性評(píng)價(jià)

Gelisse 等[24]長(zhǎng)期隨訪了1例兒童特發(fā)性局灶性癲癇患者使用LTG治療后，負(fù)性肌陣攣出現(xiàn)惡化，該患者5歲時(shí)以近端肢體負(fù)性肌陣攣為唯一發(fā)作類型，當(dāng)添加25 mg·d-1LTG治療后發(fā)作嚴(yán)重惡化，停藥后這種情況逐漸改善。Aurlien 等[25]進(jìn)行了LTG治療女性癲癇患者增加突然意外死亡風(fēng)險(xiǎn)的病例對(duì)照研究，該研究結(jié)果為使用LTG進(jìn)行治療的女性癲癇患者突然意外死亡的發(fā)生率要比未進(jìn)行LTG治療的女性患者明顯高，該結(jié)果可能會(huì)影響LTG對(duì)女性癲癇患者的治療。但Tomson 等[26]對(duì)7 774例癲癇患者所做的隨機(jī)臨床試驗(yàn)得出，LTG組與對(duì)照組之間突然意外死亡的發(fā)生率差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作頻率、多藥聯(lián)合治療、以及癲癇綜合征等混雜因素的影響[27]。LTG常見(jiàn)的劑量相關(guān)的不良反應(yīng)為復(fù)視、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、困倦、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡。LTG長(zhǎng)期治療不良反應(yīng)為攻擊行為、易怒[28]。特異體質(zhì)不良反應(yīng)為皮疹[21]、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮溶解癥、肝衰竭、再生障礙性貧血。中斷LTG治療后皮疹會(huì)消失[29]。LTG引起的副作用是暫時(shí)的，減少劑量足以消除這些癥狀[30]。Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮溶解癥會(huì)危及患者生命，但非常罕見(jiàn)。Bayhan 等[31]報(bào)告了1例15歲癲癇患者服用拉莫三嗪治療后出現(xiàn)心肌炎的病例，該患者在停用拉莫三嗪后心肌酶回到正常水平，排除病毒和細(xì)菌感染，所以考慮是藥物過(guò)敏的原因，因此改變引起過(guò)敏反應(yīng)的藥物對(duì)患者是有益的。Chang 等[32]報(bào)告1例癲癇患者使用拉莫三嗪治療后出現(xiàn)狼瘡樣綜合征。

8 LTG對(duì)認(rèn)知功能、情緒、生活質(zhì)量的影響

Fakhoury 等[33]對(duì)39例LTG單藥治療的新診斷未治療部分性發(fā)作癲癇患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定，認(rèn)為患者在治療后認(rèn)知功能無(wú)損害，在某些方面還有改善，如因素言語(yǔ)流暢性和選擇性注意。

LTG除了具有抗癲癇作用外，還有情緒穩(wěn)定劑的作用，而對(duì)于老年癲癇患者，常常同時(shí)伴有抑郁癥狀，且這種現(xiàn)象比其他任何年齡組都普遍，所以對(duì)老年癲癇患者的藥物治療同時(shí)給予抗抑郁治療是特別有利的。Labiner 等[34]的268例隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究LTG添加治療和左乙拉西坦添加治療對(duì)部分性癲癇患者易怒、敵意和總體情緒的影響，結(jié)果顯示相對(duì)于左乙拉西坦添加治療，LTG添加治療可顯著改善部分性癲癇患者憤怒-敵意量表評(píng)分，并在整個(gè)治療階段持續(xù)存在。因癲癇發(fā)作和治療藥物的副作用影響患者生活質(zhì)量(health related quality of life ，HRQoL)，癲癇對(duì)HRQoL的影響因性別而不同，因存在女性激素的影響。LTG治療慢性癲癇患者在6個(gè)月的隨訪期間對(duì)HRQoL有輕微改善，而對(duì)女性患者影響更明顯[35]。然而Saetre 等[36]研究發(fā)現(xiàn)LTG對(duì)老年癲癇患者HRQoL無(wú)明顯影響。目前大多數(shù)試驗(yàn)認(rèn)為L(zhǎng)TG可改善癲癇患者HRQoL，但是缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)檢驗(yàn)抗癲癇藥物對(duì)HRQoL的長(zhǎng)期影響。

9 結(jié)語(yǔ)

拉莫三嗪作為一種新型抗癲癇藥物，其生物利用度高，有良好耐受性和安全性，且不會(huì)產(chǎn)生明顯的酶誘導(dǎo)和抑制作用，已廣泛用于治療各型癲癇，提高對(duì)抗癲癇藥物的認(rèn)識(shí)有助于臨床醫(yī)師選擇用藥。

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(責(zé)任編輯：況榮華)

2014-08-10

任惠，主任醫(yī)師，E-mail:rh-3338@163.com。

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