微小RNA調(diào)控雌激素受體α在乳腺癌中表達(dá)的研究進(jìn)展*

胡朝洲 史永照**

（復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院 上海 200240）

摘 要雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）與乳腺癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)及對(duì)內(nèi)分泌治療敏感性密切相關(guān)。微小RNA（miRNA）具基因表達(dá)調(diào)控作用。某些miRNA可以ERαmRNA為靶點(diǎn)，直接調(diào)控ERα的表達(dá)。深入研究這些調(diào)控ERα表達(dá)的miRNA在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用及機(jī)制，有助于為乳腺癌的治療特別是靶向治療提供新的策略。本文對(duì)乳腺癌中miRNA直接靶向調(diào)控ERα表達(dá)的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞乳腺癌 微小RNA 雌激素受體α 基因表達(dá)

*基金項(xiàng)目：上海市閔行區(qū)衛(wèi)計(jì)委資助（2012MW03）

The research advance in microRNA regulating the expression of estrogen receptor α in the breast cancer

HU Chaozhou, SHI Yongzhao

(Shanghai Fifth People’s Hospital of Fudan University, Shanghai 200240, China)

ABSTRACTEstrogen receptor α (ERα) is closely related to the breast cancer cell proliferation, invasion and sensitivity to endocrine therapy. MicroRNA (miRNA) exerts an important function in regulating of the gene expression. Some miRNAs can be used as the target points of ERα mRNA and directly regulate the expression of ERα. Deep study of the function and mechanism of miRNA which regulated ERα expression in the occurrence and development of the breast cancer will be helpful for finding the new strategies in the breast cancer treatment, especially the targeted therapy. This review summarizes the related research that the miRNA directly targeted and regulated the expression of ERα in the breast cancer.

KEY WORDSbreast cancer; miRNA; estrogen receptor α; gene expression

雌激素受體（ER）是核受體蛋白超家族的重要成員，屬于配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，包括α、β兩種亞型。大多數(shù)乳腺癌患者表達(dá)ERα，這些腫瘤細(xì)胞分化較好、生長(zhǎng)緩慢，對(duì)內(nèi)分泌治療敏感。ERα的最重要作用是調(diào)節(jié)癌基因或抑癌基因表達(dá)，與乳腺癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)及內(nèi)分泌治療密切相關(guān)，乳腺癌雌激素非依賴性轉(zhuǎn)化也與ERα信號(hào)通路異常有關(guān)[1]。miRNA是一長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的非編碼RNA分子，以序列特異性方式調(diào)控基因表達(dá)的小RNA家族，能通過(guò)特異性結(jié)合靶基因mNRA的3' -UTR，導(dǎo)致其降解或翻譯阻遏，調(diào)控靶基因（mRNA）翻譯成目標(biāo)蛋白，從而對(duì)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，進(jìn)一步調(diào)控多種生物學(xué)行為如發(fā)育、細(xì)胞凋亡及腫瘤發(fā)生等[2]。每個(gè)miRNA可以有多個(gè)靶基因，多個(gè)miRNA也可調(diào)節(jié)同一基因。miRNA調(diào)控ERα表達(dá)，特別是通過(guò)直接靶向調(diào)控ERα表達(dá)，可影響乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展，為乳腺癌靶向治療藥物的開(kāi)發(fā)提供更具體和有效的切入點(diǎn)，對(duì)揭示乳腺癌的發(fā)病機(jī)制以及尋找更有效的新的治療方法有重要意義。

1 與乳腺癌相關(guān)的miRNA

目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)miRNA可直接互補(bǔ)結(jié)合ERαmRNA的3' -UTR，這些miRNA在乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)異常，通過(guò)調(diào)控ERα的表達(dá)，影響乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。

1.1 Let-7

Let-7家族是最早發(fā)現(xiàn)的miRNA，是重要的抑癌基因，在乳腺癌等多種腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移中起作用，已有研究證實(shí)let-7家族的某些成員可直接靶向抑制RAS、HMGA2、白細(xì)胞介素（IL）-6及c-Myc 等。let-7家族均含有ERαmNRA的3' -UTR的互補(bǔ)序列，let-7a、let-7b及l(fā)et-7i等均可通過(guò)與ERαmNRA的3' -UTR互補(bǔ)結(jié)合，抑制ERα表達(dá)[3]。let-7通過(guò)調(diào)控ERα，調(diào)節(jié)ER信號(hào)通路下游基因如cyclin-D1及pS2的表達(dá)，影響雌激素依賴型乳腺癌干細(xì)胞的細(xì)胞周期、增殖及凋亡[4]。RNA結(jié)合蛋白Lin28可與let-7家族的前體RNA的終末環(huán)結(jié)合，阻斷l(xiāng)et-7的成熟過(guò)程，Lin28/let-7參與了干細(xì)胞功能及腫瘤發(fā)生等多種生物學(xué)過(guò)程。二者均為Wntβ-catenin通路的下游靶基因，Wnt-β-catenin通路可介導(dǎo)上調(diào)Lin28和下調(diào)let-7的表達(dá)，增加乳腺癌干細(xì)胞的自我更新和分化能力[5]。

1.2 miR-17-92

miR-17-92基因簇是高度保守的基因簇，編碼miR-17-5p、miR-17-3p、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR-19b-1及miR-92-1等。miR-17-92基因簇與器官發(fā)育、腫瘤發(fā)生等多種生理病理過(guò)程有關(guān)，是多種腫瘤的致癌基因，而在乳腺癌中卻主要扮演抑癌基因的角色。miR-17-92基因簇有2個(gè)旁系同源體：miR-106a-363和miR-106b-25。miR-106a-363基因簇包含miR-106a、miR-18b、miR-20b、miR-19b-2、miR-92-2和miR-363等；miR-106b-25基因簇包含miR-106b、miR-93和miR-25。這3個(gè)基因簇序列高度相似，可能通過(guò)調(diào)控共同靶基因而起著相似的功能。Castellano等[6]發(fā)現(xiàn)miR-17、miR-18、miR-19、miR-20和miR-106家族可直接靶向下調(diào)ERα表達(dá)。有研究進(jìn)一步證實(shí)miR-18a、miR-19b和miR-20b可直接與ERαmRNA的3＇-UTR互補(bǔ)結(jié)合，抑制其翻譯；miR-20a、miR-17-5p、miR-106a和miR-20b可直接靶向抑制ERα輔助活化因子AIB1的表達(dá)，進(jìn)一步影響ERα下游基因c-MYC等的表達(dá)。在雌激素的誘導(dǎo)下， ERα可上調(diào)c-MYC蛋白的表達(dá)，而c-MYC蛋白可與miR-17-92的啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合，上調(diào)pri-miR-17-92的轉(zhuǎn)錄水平。因此，在乳腺癌中，雌激素、ERα（AIB1）、c-MYC及miR-17-92形成了負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，通過(guò)復(fù)雜的調(diào)控過(guò)程，影響乳腺癌細(xì)胞對(duì)雌激素的反應(yīng)。ER （ESR1）也是miR-93的靶基因，miR-93可能參與決定乳腺癌受體狀態(tài)[7]。最近有研究報(bào)道，熱量限制在三陰乳腺癌模型中有腫瘤抑制作用，熱量限制可介導(dǎo)miR-17-92基因簇表達(dá)減少，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)，從而降低三陰乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性[8]。

1.3 miR-22

miR-22是目前研究較多的與乳腺癌相關(guān)的miRNA，其具有抑癌基因與癌基因的雙重功能，可直接靶向抑制ERα表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，而在ERα陽(yáng)性乳腺癌中miR-22表達(dá)下調(diào)[9]。miR-22在乳腺癌中還可通過(guò)直接抑制MYCBP、EVI-1、CDK6、SIRTl和Sp-1等基因的表達(dá)，發(fā)揮抑制癌基因的作用；亦可通過(guò)直接調(diào)控PTEN、TET等的表達(dá)發(fā)揮癌基因作用。Kong等[10]報(bào)道由miR-22/Sp1/c-Myc組成的調(diào)控環(huán)路可上調(diào)CD147表達(dá)，抑制乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移能力。Song等[11]在小鼠模型中證實(shí)，miR-22作為重要的表觀遺傳修飾因子，可觸發(fā)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。miR-22通過(guò)直接靶向抑制TET蛋白表達(dá)，沉默具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用的miR-200，介導(dǎo)乳腺癌轉(zhuǎn)移。

1.4 miR-206

miR-206在ERα陽(yáng)性乳腺癌組織中的表達(dá)明顯低于ERα陰性者。miR-206可抑制ERα表達(dá)，而ERα也可下調(diào)miR-206表達(dá)[12]。輔助活化因子SRC-1、AIB1及轉(zhuǎn)錄因子GATA-3也是miR-206的靶基因，三者與乳腺癌細(xì)胞中雌激素信號(hào)通路及Luminal-A表型有關(guān)。miR-206參與了表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）介導(dǎo)的ERα陽(yáng)性、Luminal-A型乳腺癌向ERα陰性、Basallike 型的轉(zhuǎn)變過(guò)程[13]，活化EGFR信號(hào)可增加miR-206水平，后者抑制SRC-1、AIB1及GATA-3的表達(dá)，進(jìn)而抑制ERα信號(hào)通路，最終抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并減少多個(gè)雌激素反應(yīng)性基因的表達(dá)。CORO1C也是miR-206的靶基因，miR-206可抑制CORO1C的表達(dá)，抑制三陰乳腺癌細(xì)胞的遷移能力[14]。

1.5 miR-221/222

Zhao等[15]報(bào)道m(xù)iR-221/222可直接靶向抑制ERα的表達(dá)。miR-221/222在ERα陰性乳腺癌細(xì)胞中異常高表達(dá)，其表達(dá)水平影響乳腺癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性。miR-221/222還可直接靶向抑制p27的表達(dá)，介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥，影響ERα陽(yáng)性乳腺癌細(xì)

胞的增殖[16]。下調(diào)miR-221/222的表達(dá)可提高ER陽(yáng)性MCF-7細(xì)胞對(duì)他昔莫芬的敏感性，可能與TIMP3表達(dá)增加有關(guān)[17]。外泌體(exosome)是細(xì)胞主動(dòng)向胞外分泌的大小均一的囊泡樣小體，與腫瘤轉(zhuǎn)移、血管新生等密切相關(guān)。他莫昔芬耐藥的MCF-7細(xì)胞來(lái)源的外泌體能進(jìn)入敏感的MCF-7細(xì)胞（受體細(xì)胞），釋放miR-221/222，下調(diào)受體細(xì)胞ERα、p27的表達(dá)，增加受體細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的耐藥性，提示乳腺癌細(xì)胞可通過(guò)外泌體傳遞miR-221/222而對(duì)他莫昔芬耐藥[18]。ERα亦可抑制miR-221/222的表達(dá)，miR-221/222與ER形成雙向負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移及雌激素非依賴性轉(zhuǎn)化[19]。

1.6 miR-9-5p及miR-193a/b-3p

Pillai等[20]發(fā)現(xiàn)miR-9-5p及miR-193a/b-3p通過(guò)調(diào)節(jié)ER信號(hào)通路中共同或不同的靶基因的表達(dá)，對(duì)乳腺癌中ER信號(hào)通路進(jìn)行精細(xì)的調(diào)控。ER的3' -UTR是miR-9-5p結(jié)合的直接靶點(diǎn)，miR-9-5p過(guò)表達(dá)可減少內(nèi)源性ER及一些ER靶基因的表達(dá)；ER的輔助活化因子NCOA3的3' -UTR是miR-193a/b-3p的直接靶點(diǎn)。miR-9-5p和miR-193a/b-3p過(guò)表達(dá)均可導(dǎo)致NCOA3低表達(dá)，并且ER信號(hào)通路中的一些其他成員也受這2個(gè)miRNA的調(diào)控。miR-9-5p和miR-193a/b-3p與乳腺癌細(xì)胞對(duì)雌激素和他昔莫芬敏感性也有關(guān)。miR-9-5p同時(shí)抑制ER 及NCOA3表達(dá)，可降低乳腺癌細(xì)胞對(duì)雌激素的敏感性；miR-193a/b-3p只抑制NCOA3表達(dá)，可增加ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞對(duì)他昔莫芬的敏感性。

1.7 miR-145

miR-145具有促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡及抑制增殖作用[21]。miR-145可靶向結(jié)合ERαmRNA編碼區(qū)的2個(gè)互補(bǔ)位點(diǎn)，抑制ERαmRNA的翻譯過(guò)程。另外，miR-145可活化TP53信號(hào)通路，而TP53又可上調(diào)miR-145水平，二者之間形成正調(diào)節(jié)凋亡環(huán)路，進(jìn)一步抑制ERα表達(dá)，發(fā)揮腫瘤抑制作用。miR-145在三陰乳腺癌中呈低表達(dá)，而ADP核糖基化因子、ARF6及長(zhǎng)鏈非編碼RNA、lincRNA-RoR在三陰乳腺癌中明顯高表達(dá)。敲除lincRNA-RoR可增加miR-145水平，而ARF6是miR-145的靶基因，ARF6可調(diào)控E-cadherin定位，影響細(xì)胞間黏附。可見(jiàn)lincRNA-ROR/miR-145/ARF6通路可調(diào)控三陰乳腺癌的細(xì)胞侵襲性，影響三陰乳腺癌的轉(zhuǎn)移發(fā)生[22]。miR-145還可與miR-143協(xié)同抑制ERBB3表達(dá)，抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖及侵襲能力[23]。

1.8 miR-4728-3p

Newie等[24]報(bào)道HER2基因功能及其與ERα關(guān)系的新發(fā)現(xiàn)，以及miRNA與其靶基因作用的新機(jī)制。HER2基因的內(nèi)含子區(qū)可編碼產(chǎn)生miR-4728-3p，而miR-4728-3p可直接靶向抑制ERα的表達(dá)。目前miRNA靶點(diǎn)預(yù)測(cè)的生物信息學(xué)算法多是利用1個(gè)包含了成熟miRNA 2~8位堿基序列的“miRNA seed”來(lái)搜索所有基因的3' -UTR的互補(bǔ)序列。Newie等[24]發(fā)現(xiàn)miR-4728-3p的6~12位的種子序列而非典型的2~8位的種子序列可與ERαmRNA（ESR1）作用，抑制ESR1表達(dá)，這可能解釋了HER2陽(yáng)性乳腺癌中HER2表達(dá)水平與ERα表達(dá)水平趨向于負(fù)相關(guān)。盡管miR-4728-3p可有效調(diào)節(jié)ERα表達(dá)，但對(duì)ERα靶基因的影響并不明顯，單獨(dú)miR-4728-3p水平的改變并不足以導(dǎo)致對(duì)他昔莫芬的耐藥。然而，這些新的發(fā)現(xiàn)為乳腺癌中ER與HER2之間復(fù)雜的相互關(guān)系的研究打開(kāi)了新的局面。

1.9 miR-934

miR-934是VGLL1基因內(nèi)含子區(qū)編碼產(chǎn)生的miRNA，同樣也可直接靶向調(diào)節(jié)ERα表達(dá)[25]，在三陰乳腺癌中呈過(guò)表達(dá)。轉(zhuǎn)錄共激活因子VGLL1主要在散發(fā)的BRCA1相關(guān)的三陰性基底細(xì)胞樣乳腺癌中表達(dá)，亦可與miR-934協(xié)同表達(dá)，而miR-934可直接調(diào)控ERα表達(dá)，該機(jī)制可能與乳腺癌腔上皮祖細(xì)胞表型的維持有關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)三陰乳腺癌的治療研究有重要意義。

1.10 miR-181

ERαmRNA也是miR-181的靶基因[9]，miR-181與“乳腺癌干細(xì)胞”活性及乳腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲密切相關(guān)[26]。Kastrati等[27]報(bào)道PHLDA1基因也是miR-181及其成熟體miR-181a、miR-181b的靶基因。PHLDA1與細(xì)胞生存及干細(xì)胞特性維持有關(guān)，可能是干細(xì)胞標(biāo)志物，能促進(jìn)腫瘤發(fā)生。雌激素通過(guò)ERα、促炎癥因子通過(guò)腫瘤生長(zhǎng)因子（NF）κB直接上調(diào)PHLDA1的表達(dá)；ERα及NFκB還可通過(guò)減少miR-181a和miR-181b水平間接上調(diào)PHLDA1表達(dá)。在ERα陽(yáng)性乳腺癌中，“ERα-NFκB-miR-181軸”調(diào)控著PHLDA1的表達(dá)，高表達(dá)PHLDA1增強(qiáng)了ERα陽(yáng)性乳腺癌干細(xì)胞活性。

2 可互補(bǔ)結(jié)合ERαmRNA的3' -UTR的miRNA

隨著相關(guān)研究的不斷深入，已有較多miRNA（表1）被預(yù)測(cè)可互補(bǔ)結(jié)合ERαmRNA的3' -UTR，但這些miRNA在乳腺癌中是否表達(dá)異?；蚴欠裢ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)ERα表達(dá)影響乳腺癌發(fā)生、發(fā)展仍需進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)表1 可互補(bǔ)結(jié)合ERαmRNA的3' -UTR的miRNAmiRNAmiR-204/211、miR-203、miR-219、miR-9、 miR-26、miR-148等[9] miR-148a/b、miR-152、miR-203、miR-26b、miR-130b、miR-301a/b等[28] miR-302e、miR-520a-3p、miR-520b、miR-520c-3p、miR-520d-3p、miR-520e、miR-874 等[29] miR-342-5p、 miR-190b、 miR-432[30] miR-193b、miR-302c等[31]

3 可靶向抑制ERα表達(dá)的miRNA

某些miRNA可靶向抑制ERα表達(dá)，影響子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、肝癌等腫瘤的生成，但是否同時(shí)也影響乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有待進(jìn)一步研究，如miR-99a、miR-100與子宮內(nèi)膜癌[32]以及miR-130a與肝癌的關(guān)系[33]。Acunzo等[34]在關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-130a亦可靶向結(jié)合原癌基因MET mRNA 3' -UTR，調(diào)控MET的表達(dá)，而MET又進(jìn)一步通過(guò)c-Jun轉(zhuǎn)錄因子和JNK信號(hào)通路的活化，調(diào)控miR-221/222表達(dá)。可以推測(cè)，miR-130a、miR-221/222和ERα三者之間可能存在復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，影響乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。

4 展望

揭示miRNA調(diào)控ERα表達(dá)和影響乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，有望成為研究乳腺癌治療方法的新突破口。miRNA影響乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展往往不是單獨(dú)某個(gè)或某幾個(gè)miRNA作用的結(jié)果，而是眾多miRNA形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，或與其他調(diào)控通路相聯(lián)系，通過(guò)精細(xì)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生的結(jié)果。怎樣將這些網(wǎng)絡(luò)理清、揭示，仍需大量的研究與探索。雖已發(fā)現(xiàn)多個(gè)miRNA直接調(diào)控ERα的表達(dá)，影響乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展，但miRNA相關(guān)的靶向治療藥物的研究及其開(kāi)發(fā)的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展幾近為零。因此，對(duì)多個(gè)miRNA直接調(diào)控ERα表達(dá)的深入研究，必將有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，為乳腺癌等腫瘤的治療帶來(lái)新的希望。

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收稿日期：（2015-02-02）

通訊作者：**史永照。E-mail：drsyz@sina.cn

文章編號(hào)：1006-1533（2015）08-

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：R737.9