程尼濤，馬立峰，郭 艾

(首都醫(yī)科大學 附屬北京友誼醫(yī)院 骨科，北京100050)

自噬(Ⅱ型程序性細胞死亡)是一種組織細胞進化上相對保守的分解代謝過程，是細胞應對胞內或胞外應激的一種重要機制，能保證細胞在某些特定條件下存活，也能清除過聚蛋白和損壞的細胞器來維持蛋白和細胞器功能[1]，但過度自噬也能導致細胞自噬性死亡[2]。自噬與腫瘤發(fā)生發(fā)展及治療之間的關系為目前的研究熱點。本綜述擬回顧并總結近年來有關自噬與腫瘤之間關系的研究進展，以期為腫瘤的預防與治療提供新的思路。

1 自噬

自噬根據(jù)底物進入溶酶體途徑分為巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)、分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)3種[3]。而最近發(fā)現(xiàn)細胞在某些特定應激條件下會發(fā)生獨特的非典型自噬[4]，且某些ATG 蛋白具有除自噬外的其他功能[5]。

自噬最初被認為是一個非選擇性過程，但最近發(fā)現(xiàn)了對于特殊亞組的幾種選擇性自噬方式。新發(fā)現(xiàn)的自噬受體只因細胞損傷激活，如細胞器損傷、抗原入侵、異常變異或過度聚合的蛋白等，然后標記這些異常用于選擇性自噬。這類自噬受體p62(SQSTM1)、NDP52、OPTN、NBR1、HDAC6 以及NIX 不僅識別并促進泛素蛋白的消除[6]，有些也能識別標記過氧化物酶體和內在病原[7]。

2 自噬與腫瘤

腫瘤是一種源于致癌基因或抑癌基因突變的復雜基因病。目前，腫瘤與程序性細胞死亡(programmed cell death，PCD)之間的復雜聯(lián)系已經(jīng)被廣泛認知[8]，PCD 在決定腫瘤細胞死亡和存活中發(fā)揮重要作用[9]。但自噬對腫瘤發(fā)生發(fā)展的具體作用以及自噬對腫瘤治療的意義觀點尚不統(tǒng)一。下面闡述自噬與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系以及可能為腫瘤治療提示的新方向。

2.1 自噬與腫瘤發(fā)生發(fā)展

目前認為，自噬對腫瘤的作用是雙重的，一方面能通過質量控制功能抑制慢性組織損傷和炎性反應以及維持基因穩(wěn)定來防止腫瘤發(fā)生，另一方面能通過營養(yǎng)回收維持腫瘤生長代謝，促進腫瘤存活[10]。

2.1.1 自噬抑制腫瘤:自噬能抑制活性氧(reactive oxygen species，ROS)引起的DNA 損傷，也能起到促進DNA的修復作用[11]。組蛋白脫乙酰酶參與同源重組介導的DNA 修復，Sae2/CtIP 能抑制其作用，而自噬能及時的消除Sae2/CtIP 以促進DNA的修復[12]。Atg6/Beclin-1 等位基因缺失的小鼠易發(fā)肝臟腫瘤，以及Atg5 或Atg7 敲除的小鼠易發(fā)良性肝細胞瘤，P62 缺陷引起自噬失效，細胞內缺陷的P62異常積聚很可能是腫瘤易發(fā)的原因[13]。抑癌基因FLCN[14]和VHL[15]均能激活LC3C 介導的自噬過程，抑制腎透明細胞癌的發(fā)生。

2.1.2 自噬促進腫瘤發(fā)生發(fā)展:營養(yǎng)缺乏時自噬分解胞內生物大分子維持細胞基本活動所需的能量[10]，在腫瘤進展過程中，細胞快速增殖，出現(xiàn)營養(yǎng)缺乏和缺氧[16]，而自噬能促進腫瘤存活。在RAS變異的腫瘤細胞內也擁有高度的自噬水平，用來維持線粒體功能和代謝需要，促進細胞存活[17]。

敲除Palb2的乳腺上皮細胞經(jīng)較長潛伏期后發(fā)生乳腺上皮細胞癌，腫瘤存在Trp53 變異。當敲除Palb2 并保持P53 正常時，敲除Beclin-1 等位基因致自噬缺陷能明顯延緩腫瘤的生長[18]。表明自噬能抑制DNA 損傷時P53的激活，從而促進腫瘤的成長。

體外培養(yǎng)時低氧能降低乳腺癌細胞對的NK 細胞介導的細胞溶解敏感性[19]。這種變化并非源于NK 細胞對靶細胞的識別缺陷，而是源于在低氧條件下腫瘤細胞能自噬降解NK 細胞誘導的顆粒酶B。標記Beclin-1 抑制自噬體外培養(yǎng)能提高腫瘤細胞中顆粒酶B 水平，而體內能通過增強NK 細胞腫瘤殺傷效應誘導腫瘤退化。因此，低氧時自噬可能是腫瘤細胞對抗NK 細胞的一種機制。

2.1.3 自噬決定腫瘤發(fā)展方向:肺GEMMs 細胞間斷激活Kras 能引發(fā)腫瘤，并在發(fā)生Trp53 變異后逐步發(fā)展為腺瘤和腺癌[20]。但是敲除Atg7后發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)展方向發(fā)生了改變。隨著損壞線粒體的積聚，加速了P53的生產，抑制了腫瘤的生長，同時，腫瘤逐步發(fā)展成了良性嗜酸細胞瘤。該研究表明，肺癌需要自噬清除損壞的線粒體以維持其功能，抑制自噬能減緩腫瘤的生長，尤為重要的是，腺癌發(fā)展成為了一種較良性的腫瘤。

2.2 自噬與腫瘤治療

腫瘤的靶向治療是現(xiàn)在研究的熱點。靶向治療的目標是阻止腫瘤生長，促進腫瘤細胞死亡。自噬維持細胞穩(wěn)態(tài)，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關，是腫瘤治療的新靶點，為腫瘤靶向治療提供了新思路。

2.2.1 激活自噬治療腫瘤:自噬能維持基因組穩(wěn)定性，促進DNA 損傷修復[11]，而P62 缺陷可導致腫瘤易發(fā)[13]，抑癌基因FLCN[14]和VHL[15]激活LC3C 介導的自噬過程，抑制腎透明細胞癌的發(fā)生。這些結果都說明激活自噬是腫瘤治療的一個潛在靶點。

Bcl-2 家族促進細胞存活，許多成員如Bcl-2、Bcl-X1、Mcl-1是腫瘤抑制蛋白[21]，在很多腫瘤細胞中都存在過度表達[22]。用NL-Bcl-2 siRNA 選擇性沉默Bcl-2[23]，體外能抑制乳腺癌細胞的生長和細胞集落的形成，對裸鼠ER(－)和ER(+)乳腺癌模型單純靜脈注射NL-Bcl-2 siRNA，能持續(xù)強烈的抑制腫瘤中Bcl-2的表達，顯著增強機體抗腫瘤效應并抑制腫瘤的生長，與阿霉素聯(lián)合使用能明顯增強其化療效應。其機制可能是沉默Bcl-2后，增強了自噬性細胞死亡。提示利用siRNA 沉默Bcl-2 增強自噬，可為治療乳腺癌提供新的思路。

細胞表面生長因子受體的異常激活與多種人惡性腫瘤的發(fā)生密切相關，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)激活能與Beclin-1結合形成復合物，改變Beclin-1的交互作用，抑制自噬，促進非小細胞肺癌NSCLC的生長與去分化，并與EGFR 酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)療法的抵抗相關[24]。通過增強自噬能增加TKI的對NSCLC的療效。

2.2.2 抑制自噬治療腫瘤:對于Palb2 變異的乳腺癌細胞，抑制自噬能延緩乳腺癌的成長，其他有DNA 修復失效和ROS 過剩的腫瘤通過抑制自噬也可能獲得療效[18]。低氧時自噬可能是腫瘤細胞對抗NK 細胞的一種機制，抑制自噬增強NK 細胞抗腫瘤效應成為一個潛在腫瘤治療靶點[19]。阻斷線粒體自噬或以線粒體代謝為靶點也可能成為腫瘤的一種治療方式[17]。肺癌需要自噬清除損壞的線粒體以維持其功能，抑制自噬能減緩腫瘤的生長，而且腺癌可發(fā)展成為一種良性的嗜酸細胞瘤[20]。雖然自噬缺陷可能是肺癌發(fā)生的潛在機制，但阻斷自噬能抑制腫瘤的生長并使其往良性方向發(fā)展，可作為肺癌治療的一種潛在方法。

化療后的腫瘤細胞能釋放危險相關模式分子(danger associated molecular patterns，DAMPS)，上調腫瘤相關巨噬細胞和樹突狀細胞中TIM-4 水平，而TIM-4 能通過AMPKα1 增強自噬消除腫瘤細胞，減少腫瘤抗原提呈和CTL 效應，從而降低腫瘤的放化療效果;同時阻斷TIM-4-AMPKα1-自噬途徑能增加CTL 效應，可增強腫瘤的化療效果[25]。說明腫瘤的免疫耐受可能是由自噬消除死亡的腫瘤細胞引起，通過阻斷TIM-4-AMPKα1-自噬途徑降低免疫耐受，可以增強腫瘤的化療效果，可作為一個潛在的腫瘤治療靶點。

3 結論與展望

自噬作為真核細胞特有的現(xiàn)象，與人類腫瘤密切相關。自噬對腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用是雙重的，一方面能通過質量控制功能抑制慢性組織損傷和炎性反應以及維持基因穩(wěn)定來防止腫瘤發(fā)生，另一方面能通過營養(yǎng)回收維持腫瘤生長代謝，促進腫瘤存活。而根據(jù)自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，可通過激活或抑制自噬來達到腫瘤治療效果，成為腫瘤治療的新靶點。但目前，自噬對具體腫瘤的作用尚不明確，自噬影響腫瘤發(fā)生發(fā)展及發(fā)揮腫瘤治療作用的具體機制也尚不清楚，有待進一步研究。

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