卞炳賢， 周韻斕， 沈立松

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海200092)

腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)是指單位時(shí)間內(nèi)兩腎生成濾液的量，是衡量腎功能的重要指標(biāo)，故準(zhǔn)確評估GFR對于臨床診斷腎臟疾病、判斷腎功能進(jìn)展、評估治療療效等具有重要意義。目前采用99m锝-二乙烯三胺五乙酸(99mtechnetium-diethylene triamine pentacetic acid，99mTc-DTPA)腎動(dòng)態(tài)顯像法測定GFR在臨床開展較廣泛，但因其價(jià)格昂貴，不利于廣泛篩查以及基層醫(yī)院的推廣。故臨床上常用估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)評估公式計(jì)算GFR。目前所開發(fā)的eGFR評估公式大多數(shù)是基于普通人群所開發(fā)的通用公式，但如兒童、老年人與中青年人群肌肉質(zhì)量及腎小管分泌肌酐的量均不同，將基于肌酐的eGFR評估公式直接用于兒童、老年人并不合適。而不同疾病由于其自身特點(diǎn)及對腎功能的影響，其eGFR評估公式亦會與普通人群有所不同。因此，我們就eGFR評估公式的發(fā)展過程及在不同人群中的適用性進(jìn)行綜述。

一、基于肌酐的eGFR評估公式

血清肌酐是評估公式腎功能的簡便指標(biāo)，但容易受到年齡、性別、膳食、體表面積等因素的影響，故不能單獨(dú)使用血清肌酐來評估腎功能。有鑒于此，研究者們開發(fā)了若干以血清肌酐為主要參數(shù)的eGFR評估公式來估算GFR。

最經(jīng)典的用于估測GFR的公式是1976年發(fā)表的 Cockcroft-Gault公式(C-G 公式)［1］，該公式是基于249例美國住院患者以24h肌酐清除率為參考標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)而成，但由于納入人群人種、性別等限制，其準(zhǔn)確性受到質(zhì)疑。

1999年美國腎臟疾病膳食改良(the Modification of Diet in Renal Disease，MDRD)工作組基于1 628例西方慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者的基線數(shù)據(jù)資料，以125I-碘他拉酸鈉清除率為參考標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)出了一系列公式［2］。由于簡化的MDRD公式與其它公式相比準(zhǔn)確性并無明顯差異，且在臨床應(yīng)用中更容易操作，故被美國腎臟基金會制定的腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(the Kidney Disease Out-comes Quality Initiative，K/DOQI)指南推薦廣泛用于臨床［3］。為提高準(zhǔn)確性，研究者于2006年用同位素稀釋質(zhì)譜法(isotope dilution mass spectrometry-traceable，IDMS)重新測量上述患者的血肌酐水平，應(yīng)用于重新表達(dá)的MDRD公式［4］。MDRD公式納入人數(shù)較C-G公式明顯增多，多項(xiàng)研究亦證實(shí)其優(yōu)于CG公式，但由于其納入人群都是CKD患者，故當(dāng)MDRD方程應(yīng)用于 GFR＞90 mL/(min·1.73 m2)的健康人群時(shí)存在局限性。

2009年，LEVEY 等［5］基于 26 項(xiàng)研究，以8 254例患者作為開發(fā)組、3 896例患者作為驗(yàn)證組，開發(fā)了慢性腎臟疾病流行病學(xué)協(xié)作組(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKDEPI)的eGFR評估公式。并證實(shí)CKD-EPI公式患者GFR的偏差明顯低于MDRD公式，尤其是在eGFR＞60 mL/(min·1.73 m2)的人群中。

二、基于半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C，Cys C)的eGFR評估公式

Cys C是一種低相對分子質(zhì)量蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量約為13 000，由管家基因編碼，其在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生速率較恒定，可自由通過腎小球，幾乎完全由近曲小管重吸收分解代謝，且無腎小管分泌，是一種理想的反映GFR變化的內(nèi)源性標(biāo)志物。隨著其一級參考物質(zhì)(ERM-DA471/IFCC［6］)的發(fā)布，2012年CKD-EPI協(xié)作組以5 352例患者作為開發(fā)組、1 119例患者作為驗(yàn)證組，開發(fā)出了2個(gè)公式:1個(gè)公式以Cys C為主要參數(shù)，另1個(gè)為聯(lián)合公式(以Cys C和肌酐為主要參數(shù))［7］，并發(fā)現(xiàn)新開發(fā)的聯(lián)合公式的準(zhǔn)確性優(yōu)于CKD-EPI肌酐公式。

三、eGFR評估公式在中國人群中的改良和發(fā)展

由于不同種族間肌肉質(zhì)量以及腎小管分泌肌酐的不同，而上述eGFR評估公式大都是基于白種人及部分黑種人開發(fā)的，在中國人群中應(yīng)用需進(jìn)行eGFR公式的本土化研究。全國eGFR課題協(xié)作組于2006年基于國內(nèi)不同地域的CKD患者684例的有關(guān)資料開發(fā)了改良的簡化MDRD公式，并表現(xiàn)出了較低的偏差、較大的精確度和較高的準(zhǔn)確性［8］。而基于Cys C的eGFR評估公式研究在國內(nèi)亦有多項(xiàng)報(bào)道。全國eGFR課題協(xié)作組2007年以376例CKD患者為開發(fā)組、230例CKD患者為驗(yàn)證組開發(fā)出了基于Cys C和肌酐的聯(lián)合公式，表現(xiàn)出了較大的精確度［9］。隨著ERM-DA471/IFCC標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)布，國內(nèi)FENG等［10］以687例CKD患者為開發(fā)組、101例CKD患者為驗(yàn)證組開發(fā)出了2個(gè)公式，1個(gè)為基于Cys C的公式，另1個(gè)為基于Cys C和肌酐的聯(lián)合公式，并顯示了較高的準(zhǔn)確性和精確性。目前國內(nèi)關(guān)于eGFR評估公式的研究數(shù)量不少，但都存在著1個(gè)普遍的問題，即高質(zhì)量的研究偏少，普遍缺乏大規(guī)模多中心的研究。目前除全國eGFR課題協(xié)作組及FENG的研究［8-10］外，基本上都是小規(guī)模單中心的研究。

四、eGFR評估公式在兒童中的適用性

由于兒童與成人肌肉質(zhì)量及腎小管分泌肌酐的不同，將基于肌酐的eGFR評估公式直接用于兒童中是不恰當(dāng)?shù)?。國外有多?xiàng)研究探討eGFR評估公式在兒童中的適用性，其中使用最廣泛使用的是Schwartz公式［11-12］，其以肌酐清除率為參考標(biāo)準(zhǔn)，基于186名兒童開發(fā)而成，主要參數(shù)為肌酐和身高，并在223名兒童中驗(yàn)證具有良好的一致性，其缺點(diǎn)是在GFR＜20 mL/(min·1.73 m2)的患者中會高估 GFR 水平［13］。FILLER 等［13］開發(fā)出了適用于兒童的基于Cys C的eGFR評估公式，并且表現(xiàn)出了較前者更低的偏差。2012年，SCHWARTZ等［14］以多中心643名兒童CKD患者作為開發(fā)組，322名兒童CKD患者作為驗(yàn)證組，開發(fā)出了以肌酐、身高、Cys C和尿素氮為參數(shù)的公式，相比于其2009年的公式，效能有了進(jìn)一步的提高，表現(xiàn)出了高精度與低偏差，其30%和10%符合率分別為91%和45%。該公式在GFR為15～75 mL/(min·1.73m2)時(shí)效能最好。目前國內(nèi)該領(lǐng)域研究較少，未有多中心、大規(guī)模研究來建立及驗(yàn)證適合我國兒童的eGFR評估公式。

五、eGFR評估公式在糖尿病患者中的適用性

糖尿病腎病是常見的糖尿病并發(fā)癥，也是終末期腎病的常見病因，故準(zhǔn)確評價(jià)腎小球功能對臨床診療具有重要意義。目前以肌酐為主要參數(shù)的eGFR評估公式在糖尿病患者中的應(yīng)用研究并不統(tǒng)一。ROGNANT等［15］基于224例2型糖尿病患者與340例非糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，CKDEPI肌酐公式要優(yōu)于MDRD方程和C-G方程。顧紅霞等［16］基于390例住院糖尿病患者的研究認(rèn)為CKD-EPI公式與參考方法測定的GFR一致性最好。CAMARGO等［17］則認(rèn)為在2型糖尿病中，CKD-EPI肌酐公式和MDRD公式的性能都較差。在評價(jià)以Cys C為主要參數(shù)的eGFR評估公式在糖尿病患者中的應(yīng)用的結(jié)論亦不相同［18-20］。因此，目前eGFR評估公式在糖尿病患者中的適用性并未明確。國內(nèi)研究者對于此類研究的缺點(diǎn)主要有2點(diǎn):一是未進(jìn)行肌酐和Cys C的標(biāo)準(zhǔn)化，二是未進(jìn)行大規(guī)模多中心的研究。

六、eGFR評估公式在心力衰竭(簡稱心衰)患者中的適用性

心衰患者常常伴隨著腎功能不全，而腎功能則對心衰患者的預(yù)后有重要的預(yù)測價(jià)值。2006年，SMILDE等［21］在110例慢性心衰患者中比較CG公式、MDRD公式、簡化MDRD公式與125I-碘他拉酸鈉清除率測定的GFR的差異，發(fā)現(xiàn)MDRD公式是最精確的，有較好的預(yù)測價(jià)值，缺點(diǎn)是偏差較大。2012年，ZAMORA等［22］在925例心衰患者中進(jìn)行C-G公式、MDRD公式、CKD-EPI肌酐公式之間的比較，與SMILDE等［21］不同的是此項(xiàng)研究是以預(yù)后價(jià)值來評判公式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C-G公式的預(yù)后價(jià)值最好。而此前研究者多數(shù)認(rèn)為MDRD公式和CKD-EPI肌酐公式的效能高于C-G公式。造成此的原因可能是由于該研究是以預(yù)后價(jià)值來評價(jià)優(yōu)劣，C-G公式中包含了體重參數(shù)，而體重與心衰患者的預(yù)后是有聯(lián)系的。2014年，ZAMORA等［23］又在一項(xiàng)對879例心衰患者的研究中比較了CKD-EPICysC公式、CKD-EPICysC-肌酐聯(lián)合公式、CKD-EPI肌酐公式、MDRD-4公式，評判標(biāo)準(zhǔn)同樣是預(yù)后價(jià)值，結(jié)果顯示 CKD-EPICysC公式和 CKD-EPICysC-肌酐聯(lián)合公式，尤其是CKD-EPICysC方程具有較好的風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)后價(jià)值。國內(nèi)目前該領(lǐng)域研究未見報(bào)道，有待于進(jìn)一步研究。需注意的是，在心衰患者中除了與參考方法測定的GFR進(jìn)行比較外，對其預(yù)后價(jià)值的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)于臨床更有意義。

七、eGFR評估公式在老年患者中的適用性

老年人由于肌肉質(zhì)量、腎小管分泌肌酐、蛋白攝入等的不同，故基于肌酐的eGFR評估公式在應(yīng)用于這類人群中時(shí)會與普通人群中有所不同。SCHAEFFNER 等［24］以 570 名老年人(年齡＞70歲)為研究對象，以碘海醇清除率為參考標(biāo)準(zhǔn)，開發(fā)出了2個(gè)適用于白種人群的BIS(Berlin Initiative Study)公式。因研究中肌酐和Cys C的檢測進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化，所以這2個(gè)公式表現(xiàn)出了較好的準(zhǔn)確性和一致性，特別是在eGFR＞30 mL/(min·1.73 m2)的老年人群中。國內(nèi)LIU等［25］以433名老年人為開發(fā)組、235名老年人為驗(yàn)證組、99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像法為參考標(biāo)準(zhǔn)開發(fā)出了適用于中國老年人群的公式，此公式入組人群年齡＞60歲，以肌酐為主要參數(shù)，與CKD-EPI肌酐公式［5］相比偏差更小，準(zhǔn)確性更高。YE等［26］對 BIS公式［24］、CKD-EPI肌酐公式［5］、CKD-EPICysC-肌酐聯(lián)合公式［7］、CKD-EPICysC公式［7］、LIU 等開發(fā)的肌酐公式［25］、FENG開發(fā)的基于Cys C的公式及基于Cys C和肌酐的聯(lián)合公式［10］在419名年齡＞60歲的中國老年人群中的應(yīng)用進(jìn)行了驗(yàn)證，其中肌酐和Cys C的檢測進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化，參考標(biāo)準(zhǔn)為99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FENG等開發(fā)的基于Cys C和肌酐的聯(lián)合公式［10］在此類人群中的性能最好，其次是LIU等開發(fā)的肌酐公式［25］。

八、結(jié)語

我們認(rèn)為在eGFR評估公式的建立、發(fā)展以及臨床應(yīng)用需注意以下問題。

首先是檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化問題:MDRD工作組采用ID-MS測定患者的血肌酐水平以及Cys C一級參考物質(zhì)(ERM-DA471/IFCC［6］)的發(fā)布共同推進(jìn)了肌酐和Cys C檢測的標(biāo)準(zhǔn)化。而目前國內(nèi)檢測的標(biāo)準(zhǔn)化不盡如人意，希冀各實(shí)驗(yàn)室能共同規(guī)范檢測標(biāo)準(zhǔn)。

其次是eGFR評估公式的差異化使用:由于不同人群間的特征差異使研究者們認(rèn)識到單靠一個(gè)公式適用于所有人群是不現(xiàn)實(shí)的，故在兒童、老年人人群中開發(fā)出了專屬公式，并且這些公式的性能比通用公式的性能有較大的提高。臨床研究者和醫(yī)生在建立及使用eGFR評估公式時(shí)需注意要在不同人群中尋找到各自最合適的公式。

最后是eGFR評估公式的本土化使用:由于現(xiàn)在所廣泛使用的公式幾乎都是基于白種人開發(fā)的，因此在中國人群中的應(yīng)用時(shí)需進(jìn)行本土化研究。目前，國內(nèi)關(guān)于eGFR評估公式的研究大多數(shù)是小規(guī)模單中心研究，今后應(yīng)鼓勵(lì)國內(nèi)研究者們進(jìn)行大規(guī)模多中心研究來建立以及驗(yàn)證適用于中國人群及各細(xì)分人群的eGFR評估公式。

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