楊蕙文 喻秋平 葉興文 李力 劉松

膿毒癥（sepsis）是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），是創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染、大手術(shù)等臨床急危重患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。其病情兇險(xiǎn)，病死率高，醫(yī)療資源消耗大，已對(duì)人類健康和經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成了巨大的損害[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)膿毒癥患者在病情發(fā)展過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)血小板減少情況，而血小板進(jìn)行性下降往往提示患者存在嚴(yán)重膿毒癥并且提示其預(yù)后差[3]。重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）作為巨核細(xì)胞和血小板生成的特異性因子，已被成功應(yīng)用于實(shí)體瘤和白血病化療后所致的血小板減少癥以及特發(fā)性血小板減少性紫瘢等患者的治療中，但其對(duì)膿毒癥相關(guān)性血小板減少患者的臨床效果報(bào)道甚少，本研究旨在探討重組人血小板生成素（rhTPO）對(duì)膿毒癥血小板減少癥患者的血液保護(hù)作用，以期提高膿毒癥患者的臨床治療效果，改善其預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1-12月本院重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）住院的60例膿毒癥合并血小板減少患者作為研究對(duì)象，所有患者均符合2001年國(guó)際膿毒癥定義會(huì)議關(guān)于膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且所有患者入院時(shí)外周血血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤；（2）對(duì)重組人血小板生成素成分過(guò)敏；（3）6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑治療；（4）孕產(chǎn)婦、顱腦損傷；（5）年齡≥75歲或≤14歲；（6）嚴(yán)重心腦血管疾病及心肺復(fù)蘇后；（7）入院24 h內(nèi)轉(zhuǎn)出或死亡；（8）終末期肝或腎功能衰竭；（9）血液系統(tǒng)疾病及放化療后；（10）用藥前兩周應(yīng)用抗凝藥物。所選患者中男32例，女28例，平均年齡（45.2±12.7）歲，采用隨機(jī)數(shù)字表法將所選患者分為試驗(yàn)組（重組人血小板生成素組，30例）和對(duì)照組（生理鹽水組，30例）。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、APACHEⅡ評(píng)分、血小板基值、原發(fā)病構(gòu)成比等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者入科后均按照膿毒癥治療措施首先給予采取相應(yīng)血、痰、分泌物等標(biāo)本的微生物培養(yǎng)，在微生物培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)之前給予廣譜抗生素治療，待微生物結(jié)果出來(lái)后再根據(jù)細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果予以調(diào)整相應(yīng)敏感抗生素，在一般綜合治療方面給予兩組氨溴索靜脈推注或霧化等措施化痰，保肝護(hù)胃保護(hù)重要臟器功能，補(bǔ)液，烏司他丁等抗氧自由基，給予靜脈營(yíng)養(yǎng)支持或能全力、百普力等行腸外營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療措施，根據(jù)患者病情給予吸氧或面罩給氧，如病情需要?jiǎng)t給予呼吸機(jī)輔助呼吸。試驗(yàn)組在上述綜合治療的基礎(chǔ)上給予重組人血小板生成素注射液300 U/（kg·d）（沈陽(yáng)三生有限公司，規(guī)格15 000 U/支，藥物為無(wú)色澄明液體，無(wú)肉眼可見(jiàn)不溶物），皮下注射，連用7 d；對(duì)照組在綜合治療的基礎(chǔ)上給予同等容量0.9%氯化鈉溶液代替重組人血小板生成素注射液。在用藥過(guò)程中，如患者血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100×109/L時(shí)即停用升血小板藥；如血小板計(jì)數(shù)<30×109/L或有出血傾向時(shí)，即給予輸注機(jī)采新鮮血小板，具體輸注量根據(jù)血小板檢測(cè)結(jié)果而定。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者均抽取肘靜脈血，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及全自動(dòng)生化儀檢測(cè)用藥前及用藥后第1、2、3、5、7天兩組患者血常規(guī)、生化指標(biāo)及凝血指標(biāo)。記錄治療過(guò)程中兩組患者血小板輸注具體量。根據(jù)血細(xì)胞及生化等檢測(cè)結(jié)果，記錄藥物對(duì)肝腎功能（ALT、Cr）、凝血功能（PT）、紅細(xì)胞（RBC）、白細(xì)胞（WBC）的影響情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所獲數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血小板計(jì)數(shù)比較 兩組治療后血小板計(jì)數(shù)均較治療前升高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后第1、2天，兩組血小板計(jì)數(shù)均有升高，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組用藥后第3、5、7天血小板上升幅度均明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1及圖1。

圖1 治療后血小板隨時(shí)間的變化

表1 兩組患者血小板計(jì)數(shù)比較（x-±s） ×109/L

2.2 自發(fā)性出血及輸注血小板情況比較 在治療過(guò)程中60例患者中有12例出現(xiàn)自發(fā)性出血傾向。其中對(duì)照組7例，試驗(yàn)組5例。兩組自發(fā)出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組輸注新鮮機(jī)采血小板（1.09±0.72）個(gè)治療量，明顯低于對(duì)照組的（3.25±1.20）個(gè)治療量，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.3 兩組肝腎功能、凝血功能、紅細(xì)胞、白細(xì)胞情況比較 兩組患者用藥前及用藥后第3、5、7天對(duì)ALT、Cr、PT、RBC、WBC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組肝腎功能、凝血功能、紅細(xì)胞、白細(xì)胞情況比較（x-±s）

3 討論

膿毒血癥是嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、燒傷、休克、重癥胰腺炎、重大手術(shù)等臨床危重患者最為常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS）及膿毒性休克發(fā)生的重要病因，35%~59%的膿毒癥患者可發(fā)生血小板減少[5-6]。膿毒癥血小板減少的患者存在ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)、更大的出血可能及低生存率等風(fēng)險(xiǎn)[7]。研究表明，血小板是聯(lián)系膿毒癥凝血與炎癥、內(nèi)源性與獲得性免疫之間的橋梁，膿毒癥患者普遍存在凝血系統(tǒng)功能的紊亂，其具體表現(xiàn)為外周血中出現(xiàn)血液內(nèi)有形成分的異常，尤其是血小板對(duì)細(xì)菌毒素十分敏感[8-9]。血小板表面有多種黏附分子和受體表達(dá)，借助這些受體，血小板對(duì)入侵的病原微生物快速做出反應(yīng)。作為介導(dǎo)膿毒癥內(nèi)源性免疫和獲得性免疫的橋梁，激活的血小板與激活的內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，通過(guò)正反饋形式使宿主反應(yīng)放大、炎性因子瀑布釋放，造成炎癥反應(yīng)加劇及循環(huán)中血小板數(shù)量下降[10-12]。本研究顯示所有研究對(duì)象入院后檢測(cè)血小板基值均低于正常值水平，從而也證實(shí)了這一點(diǎn)。

膿毒癥并發(fā)嚴(yán)重的血小板減少患者可發(fā)生內(nèi)臟器官出血，危及生命，因此積極糾正血小板減少成為臨床醫(yī)師的關(guān)鍵問(wèn)題。目前，膿毒癥相關(guān)性血小板減少患者的治療仍是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的一大難題，近年來(lái)，對(duì)于膿毒癥血小板減少的治療仍以原發(fā)病的治療、控制感染、支持臟器功能及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)為主，缺乏安全有效、療效確切、副作用小的治療方法，而多次輸注血小板又可產(chǎn)生抗體，進(jìn)而降低輸注血小板的有效性，增加血小板輸注并發(fā)癥及經(jīng)血液傳播疾病的幾率。靜脈注射用人血免疫球蛋白，可中和內(nèi)外毒素和各種細(xì)菌產(chǎn)物，減少促炎因子，增加抗炎因子，減少血小板破壞但因其價(jià)格昂貴及療效不肯定使其臨床應(yīng)用范圍受限[13-14]。

重組人血小板生成素（rhTPO）是利用基因工程技術(shù)由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)，經(jīng)提純而制成的全長(zhǎng)糖基化修飾的糖蛋白分子，結(jié)構(gòu)與天然TPO完全一致，與內(nèi)源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用。全程性參與巨核細(xì)胞的分化、成熟并分裂為有活性的血小板。在實(shí)體瘤和白血病化療后所致的血小板減少癥以及特發(fā)性血小板減少性紫癜等患者的治療中，耐受性好、不良反應(yīng)輕[15]。

本研究通過(guò)觀察重組人血小板生成素（rhTPO）應(yīng)用于膿毒癥并發(fā)血小板減少患者，來(lái)探討其提升血小板計(jì)數(shù)方面的實(shí)際臨床作用。研究結(jié)果顯示，治療后第1、2天，兩組血小板計(jì)數(shù)均有升高趨勢(shì)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組用藥后第3、5、7天血小板上升幅度明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），從而證實(shí)了重組人血小板生成素具有良好的升血小板的臨床治療效果。在治療過(guò)程中60例患者中有12例出現(xiàn)自發(fā)性出血傾向，其中對(duì)照組7例，試驗(yàn)組5例，兩組出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。分別給予輸注新鮮機(jī)采血小板，試驗(yàn)組輸注血小板的量明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異具有顯著性（P<0.01）。體現(xiàn)了rhTPO較好的臨床治療效果，從而降低了輸注過(guò)多血制品所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，本研究顯示，所有研究對(duì)象在整個(gè)治療過(guò)程中肝腎功能、血細(xì)胞、凝血指標(biāo)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），因此可以認(rèn)為在用藥安全性上重組人血小板生成素毒副作用少，相對(duì)安全性高。上述結(jié)果說(shuō)明膿毒癥并發(fā)血小板減少的患者在積極控制感染、保護(hù)重要臟器功能、營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療的基礎(chǔ)上加用重組人血小板生成素在提升血小板數(shù)量上可以起到較好的作用。

綜上所述，本研究只是在小樣本的基礎(chǔ)上對(duì)重組人血小板生成素應(yīng)用于膿毒癥血小板減少患者的作用做出了試驗(yàn)研究，初步證實(shí)了重組人血小板生成素可以改善膿毒癥血小板減少患者的血小板計(jì)數(shù)，提示其具有血液保護(hù)的作用，有望為改善膿毒癥并發(fā)血小板減少患者的預(yù)后提供新的臨床治療思路。

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