鄭燕 段新亞 陳桂仙

肺結核合并丙肝病毒感染藥物性肝損傷的臨床觀察

鄭燕 段新亞 陳桂仙

目的 觀察肺結核合并丙肝病毒(HCV)感染者服用抗結核藥物時發(fā)生肝損害的情況, 分析HCV感染與藥物性肝損害之間的關系。方法 肺結核并HCV感染者30例作為HCV(+)組, 另選出同期30例HCV(-)涂陽肺結核患者作為HCV(-)組。比較肺結核合并HCV感染及未合并HCV感染抗結核標準化療中不同HCV感染程度患者肝功能損害情況。結果 HCV(+)組患者肝損害率為26.7%(8/30)高于HCV(-)組的10.0%(3/30)(P＜0.05)。HCV(+)組肝功能損害發(fā)生時間早于HCV(-)組(P＜0.05)。結論 肺結核HCV(+)患者抗結核藥物肝損害發(fā)生率高于肺結核HCV(-)患者, 應定期監(jiān)測肝功能變化, 及時發(fā)現(xiàn),積極處理。

肺結核；丙肝病毒標志物；標準化療

我國是結核病及肝炎病毒高發(fā)區(qū), 臨床上肺結核患者合并丙型肝炎病毒感染較常見。結核合并丙型肝炎是導致藥物性肝損傷的獨立危險因素, 這類患者藥物性肝損害是不合并丙型肝炎患者的5倍［1］。目前針對此類疾病療效最為顯著的化療藥物是利福平、異煙肼和吡嗪酰胺, 由上述藥物所引起的肝功能異常也是常見的不良反應。藥理研究結果顯示, 異煙肼在肝臟組織內(nèi)可代謝成為乙酰肼, 而乙酰肼可與大分子物質(zhì)結合, 最終造成肝臟組織壞死, 此外在乙酰肼轉(zhuǎn)化過程中, 需要消耗大量谷胱甘肽而導致肝臟損害程度進一步加重［2,3］。丙肝病毒感染患者肝臟組織長期受到潛在和隱匿性的損傷, 肝臟血流灌注出現(xiàn)嚴重障礙, 使得抗結核藥物清除率明顯降低, 血清藥物濃度異常增高, 最終不良反應發(fā)生率明顯升高［4,5］。現(xiàn)對本院2009年12月～2014年12月收治的肺結核HCV(+)患者肝功能損害狀況報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2009年12月～2014年12月收治的肺結核并HCV感染者30例作為HCV(+)組, 另選出同期30例HCV(-)涂陽肺結核患者作為HCV(-)組, 所有患者乙型病毒性肝炎(HBV), 戍型病毒性肝炎(HEV)肝炎病毒感染標志(-)。其中男45例, 女15例；年齡17～70歲, 平均年齡42歲,且所有患者均符合丙肝病毒攜帶者診斷標準, 肺結核符合《結核病的診斷和治療指南》的診斷標準［6］, 均為初治病例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 方法 所有患者采用國家標準化療方案異煙肼片0.3 g, 1次/d；利福平膠囊0.45 g, 1次/d；吡嗪酰胺片0.5 g, 3次/d；鹽酸乙胺丁醇0.75 g, 1次/d。治療后第1個月每2周給予肝腎功能(全自動生化儀)檢查1次, 以后每個月進行1次肝功能復查, 若患者有惡心、嘔吐, 皮膚、鞏膜黃染時隨時復查肝功能。

1.3 肝功能受損害程度判定標準 采用參考值與醫(yī)學決定性水平相結合的判定方法［7］, 具體標準如下：輕度損害 ：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)40～60 U/L和(或)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) 37～62 U/L和(或)總膽紅素(TBIL) 17.1～23.9 μmol/L；中度損害：ALT 60～300U/L和(或)AST 60～300 U/L和(或)TBIL23.9～42.7 μmol/L；重度損害：ALT＞300 U/L和(或)AST＞300 U/L和(或)TBIL＞42.7 μmol/L。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差( x-±s)表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者抗結核治療后肝功能情況比較 HCV(+)組中肝損害率為26.7%(8/30), 高于HCV(-)組的10.0%(3/30) (P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者肝功能損害時間比較 HCV(+)組肝損害發(fā)生于治療8周(或之前)為87.5%(7/8), 早于HCV(-)組的33.3%(1/3) (P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者抗結核治療肝功能損害情況(n, %)

2.3 兩組患者均完成抗結核治療, 發(fā)生肝損害者經(jīng)改良抗結核治療方案和保肝對癥治療后可繼續(xù)進行抗結核治療, 無一例治療失敗。

3 討論

近年來, 肺結核合并HCV感染發(fā)生情況逐年增多, 目前臨床以抗結核藥物治療為主, 易導致各種不良反應發(fā)生, 其中以肝功能損害較常見, HCV(+)肺結核患者肝功能損害與其肝解毒和代謝功能相對減弱有關。主要有兩種發(fā)病機制：①藥物代謝產(chǎn)物(初級化合物)對肝臟的直接毒性作用, 即可預見性藥物性肝損害, 其特點為劑量依賴性、個體發(fā)生率高,以急性損傷為主, 由于肝動脈遠端區(qū)域的代謝最豐富, 而抗氧化和解毒能力最弱, 所以具有損傷作用的自由基首先侵犯肝動脈遠端區(qū)域, 形成帶狀肝細胞壞死； ②特異質(zhì)性藥物性肝損傷, 即不可預見的藥物性肝損傷, 屬于超敏反應, 多數(shù)無劑量依賴特點, 個體發(fā)生率較低, 可導致肝細胞損傷和膽汁瘀積。肝實質(zhì)內(nèi)細胞壞死常均勻分布于各肝小葉, 而不是帶狀區(qū)域分布。由于是超敏反應藥物或代謝產(chǎn)物可以為自由基, 通過脂質(zhì)過氧化的過程直接損害肝臟；也可以與體內(nèi)蛋白質(zhì)共價結合, 形成全抗原(藥物或代謝產(chǎn)物為半抗原), 激發(fā)抗體依賴的細胞毒性反應和T細胞超敏反應。產(chǎn)生代謝特異質(zhì)反應的原因可以為先天性, 也可以為獲得性, 獲得性特異質(zhì)反應常與藥物生物轉(zhuǎn)化通路有關, 伴有肝毒性代謝產(chǎn)物的合成增加及解毒過程減緩。特異質(zhì)反應一般都有長短不一的潛伏期, 但再次用藥后潛伏期縮短至數(shù)日甚至更短［6,7］。HCV(+)肺結核患者應用抗結核藥物治療會加重肝損害, 使病情惡化, 因此臨床治療肺結核HCV(+)患者應避免引發(fā)肝損害, 在保證治療效果基礎上確保患者安全。

本研究結果顯示, HCV(+)組患者肝損害率為26.7%(8/30)高于HCV(-)組患者的10.0%(3/30)(P＜0.05), 其發(fā)生時間早于HCV(-)組(P＜0.05)。

綜上所述, 抗結核治療對肺結核患者的肝功能有不同程度的損傷, 應制訂合理的治療方案, 強化病情監(jiān)測, 根據(jù)患者病情合理用藥, 減少肝功能損害發(fā)生。對于高危人群如合并HCV感染患者, 治療時給予合理的保肝治療, 可減少藥物性肝炎的發(fā)生, 對保證患者治療規(guī)則, 全程服藥具有重要意義［8-10］。

［1］ Devarbhavi H, Dierkhising R, Kremers WK, et al. Single-center experience with drug-induced liver injury from India: cauls, outcome, prognosis, and predictors of mortality. Am J Gastroenterol, 2010, 105(11):2396-2404.

［2］ Baghaei P, Fabarsi P, Chitsaz E, et al. Incidence, clinical and epidemiological risk factors, and outcome of drug-induced hepatitis due to antituberculous agents in new tuberculosis cases. Am J Ther, 2010, 17(1):17-22.

［3］ Singla R, Sharma SK, Mohan A, et al. Evaluation of risk factors for antituberculosis treatment induced hepatotoxicity. Indian J Med Res, 2010, 132(19):81-86.

［4］ 謝莉, 高微微, 卜建玲, 等. 702例抗結核藥物所致不良反應分析.中國防癆雜志, 2008, 30(4):275-278.

［5］ 陳新謙, 金有豫, 湯光.新編藥物學.第17版.北京：人民衛(wèi)生出版社, 2011:504-517.

［6］ 陳悅, 龔作炯.肝臟疾病診療進展.武漢：湖北科學技術出版杜, 2008:234-235.

［7］ 羅雁, 陳營清, 孫麗, 等.抗結核藥致藥物性肝損傷的臨床分析.中華傳染病雜志, 2007, 25(4):247-249.

［8］ 中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議(草案).中華消化雜志, 2007, 27(11):765-767.

［9］ 肖東樓, 馬王與, 朱莉貞.抗結核藥品不良反應診療手冊.北京：人民衛(wèi)生出版社, 2010:60-62.

［10］ 劉旭東, 王炳元.我國藥物性肝損害2003～2008年文獻調(diào)查分析. 臨床誤診誤治, 2010, 23(5):487-488.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.34.104

2015-08-14］

650041 昆明市第三人民醫(yī)院/昆明市傳染病院