雒否樂 邢彥峰

(1 陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院內(nèi)分泌科 陜西咸陽 712000;2 銅川礦物局中心醫(yī)院普外科 陜西銅川 72700)

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結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤WHO分級和預(yù)后的關(guān)系

雒否樂1邢彥峰2

(1 陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院內(nèi)分泌科 陜西咸陽 712000;2 銅川礦物局中心醫(yī)院普外科 陜西銅川 72700)

目的 分析不同WHO分級結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者病理特點(diǎn)及預(yù)后。方法 回顧性分析我院2006年5月至2013年11月收治的64例結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的病理資料，閱片患者病理切片，作免疫組化染色，參照WHO分級確定其病理分型，隨訪了解患者預(yù)后，分析不同病理分級結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者預(yù)后差異。結(jié)果 64例患者原診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌癌5例，類癌57例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴腺癌2例。WHO分級重新分級，其中神經(jīng)內(nèi)分泌瘤59例，其中55例為G1分級；7例為G2級；2例為G3級，均為神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴腺癌。所有患者腫瘤突觸素、CKpan均呈陽性，28例患者CgA呈局灶或彌漫性表達(dá)，2例神經(jīng)內(nèi)分泌癌MANEC成分超過30%；G1級神經(jīng)內(nèi)分泌腺癌生存率(100.00%)高于G2(71.43%)、G3級(50.00%)患者；G1分級患者僅1例(1.82%)合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，G2級合并3例(42.86%)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，G3級2例(100.00%)，隨著WHO分級上升，患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率上升；G1、G2、G3分級肝轉(zhuǎn)移患者分別為1例(1.82%)、2例(28.57%)、1例(50.00%)。結(jié)論WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級、分類與患者臨床生物學(xué)行為對應(yīng)性高，不同分級結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后有其差異，其中G1級預(yù)后優(yōu)于G2、G3級結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。

結(jié)直腸；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；病理；預(yù)后

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可起源于機(jī)體任何部位。有報(bào)道顯示，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率逐漸上升[1]。也有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤分級系統(tǒng)可作為結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤惡性程度評估的標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)，且與患者預(yù)后關(guān)聯(lián)，不同分級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者預(yù)后存在明顯差異[2]，但目前尚缺乏系統(tǒng)化研究報(bào)道證實(shí)該結(jié)論?；诖?，為分析結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤WHO分級與預(yù)后的關(guān)系，我院對收治的64例患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集 自我院醫(yī)生工作站及內(nèi)鏡中心數(shù)據(jù)庫檢索2006年5月至2013年11月于我院經(jīng)外科手術(shù)或內(nèi)鏡治療的64例結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床、病理、隨訪資料。

1.1.1 一般資料 64例結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中男40例，女24例；年齡20～78歲，平均(50.6±2.1)歲；臨床多表現(xiàn)為腹瀉、大便頻次增多、便血，部分伴肛門墜脹、腹脹、腹痛等；其中1例以肝轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，1例腸梗阻腸瘺術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤，1例以骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀。

1.1.2 治療 64例患者中接受內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)者36例，1例伴盆腔轉(zhuǎn)移者術(shù)后配合化療，剩余35例均未作化療；接受根治性腫瘤切除術(shù)18例，其中術(shù)后配合化療8例，1例伴肝轉(zhuǎn)移者多次行肝動脈介入栓塞、全身化療及奧曲肽肌注處理；接受局部擴(kuò)大切除術(shù)9例，其中1例腫瘤侵犯腸壁，配合奧曲肽肌注處理；1例合并全身轉(zhuǎn)移者僅接受化療及放療。

1.1.3 腫瘤部位、直徑、浸潤及轉(zhuǎn)移 ①部位：58例位于距肛緣10 cm內(nèi)直腸，>10 cm者1例，降結(jié)腸1例，右半結(jié)腸3例，乙狀結(jié)腸1例。②大小、浸潤、轉(zhuǎn)移。40例腫瘤直徑≤1 cm，其中36例癌灶組織局限于黏膜固有層，1例浸潤漿膜層，3例浸潤粘膜下層，無1例轉(zhuǎn)移；9例腫瘤直徑1～2 cm，其中1例浸潤肌層，8例浸潤黏膜下層，1例合并轉(zhuǎn)移；腫瘤直徑>2 cm者15例，4例浸潤肌層，1例浸潤黏膜下層，10例浸潤漿膜層，其中10例合并腫瘤轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 分級參照WHO胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分級標(biāo)準(zhǔn)[3]，以Ki-67陽性指數(shù)作分級。G1:1級，Ki-67陽性指數(shù)≤2%；G2：2級，Ki67陽性指數(shù)為3%～20%；G3：3級，Ki-67陽性指數(shù)>20%。所有患者病理標(biāo)本均經(jīng)4%甲醛固定，石蠟包埋，HE染色，光鏡下觀察其形態(tài)特點(diǎn)。按EnVision法作免疫組化染色，作DAB顯色?？贵w：嗜鉻粒素A(CgA,LK2H10,Zymed公司)、突觸素(27G12,1:100,Novocastra公司)、Ki-67(MIB-1,1:200,Dako公司)、廣譜細(xì)胞角蛋白(Ckpan,AE1/AE3,1:100,Zymed公司)。

1.3 隨訪 所有患者均接受2年隨訪調(diào)查，以電話隨訪、門診復(fù)查的形式了解其預(yù)后，以2015年11月末次隨訪或患者死亡作為終點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同病理分級結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者臨床病理特點(diǎn)對比 本組64例患者原診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌癌5例，類癌57例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴腺癌2例。WHO分級重新分級，其中神經(jīng)內(nèi)分泌瘤59例，其中55例為G1分級；7例為G2級；2例為G3級，均為神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴腺癌。64例患者腫瘤中突觸素、CKpan均呈陽性，28例患者CgA呈局灶或彌漫性表達(dá)，2例神經(jīng)內(nèi)分泌癌MANEC成分超過30%。不同WHO分級患者腫瘤直徑、腫瘤分期對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其臨床病理特點(diǎn)詳細(xì)見表1。

2.2 不同病理分級結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者腫瘤轉(zhuǎn)移及隨訪生存率對比 ①生存率。本組64例患者均完成隨訪，其中1例神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴腺癌患者死亡，存活14個(gè)月，另1例化療后存活。G3分級神經(jīng)內(nèi)分泌瘤2例，死亡1例，存活時(shí)間為17個(gè)月。7例G2分級神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者存活5例，2例腫瘤擴(kuò)散死亡，分別轉(zhuǎn)移其肝臟與盆腔。G1級55例，無1例死亡，所有患者均經(jīng)手術(shù)或化療處理，腫瘤無進(jìn)展。②淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。G1分級患者僅1例(1.82%)合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，G2級合并3例(42.86%)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，G3級2例(100.00%)，隨著WHO分級上升，患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率上升。③G1、G2、G3分級肝轉(zhuǎn)移患者均有1例(1.82%)、2例(28.57%)、1例(50.00%)，G3級患者肝轉(zhuǎn)移所占比例高于G2級、G1級患者，不同病理分級不同病理分級結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者腫瘤轉(zhuǎn)移及隨訪生存率見表2。

表1 不同病理分級結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者臨床病理特點(diǎn)對比(n)

表2 不同病理分級結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者腫瘤轉(zhuǎn)移及隨訪生存率對比(n)

3 討 論

人體消化道為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常發(fā)部位。有報(bào)道[4]顯示，近年來消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率上升至0.04‰。且神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞有其較高的分泌活性，可分泌組胺、血清素等生物活性物質(zhì)，誘發(fā)腹瀉、心悸等神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀。較結(jié)直腸腺癌比較，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率相對較低。流行病學(xué)[5]資料顯示，全球范圍內(nèi)結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤發(fā)病率在1/105左右。高巍等[6]研究者表示，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤平均發(fā)病年齡在55歲左右，結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤則多見于64歲左右老年群體。曾育杰等[7]對835例胰腺、胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者作病例統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示男性發(fā)病率高于女性。

研究[8]認(rèn)為，早期結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤大部分腫瘤直徑小，生長擴(kuò)散速度慢，多位于距肛周邊緣6cm左右直腸前側(cè)壁，臨床無明顯癥狀，直腸指檢可觸及直腸壁硬結(jié)節(jié)，無壓痛感，鏡下可見黏膜呈球形隆起，表面光整，呈黃色或淡黃色，質(zhì)地韌或堅(jiān)硬，無滑動感，表層黏膜完整且光滑，部分黏膜頂端可見淺潰瘍、糜爛或凹陷，病變周圍可見輕度發(fā)紅征。僅當(dāng)腫瘤長大，進(jìn)展，或浸潤附近組織時(shí)，患者可能出現(xiàn)肛門墜脹、便秘、便血等癥狀。因無特異性癥狀，大部分患者均易忽視，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，延誤治療[9]。張勇超等[10]表示，不同分級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后有其顯著差異。大部分患者腫瘤生長緩慢，僅呈現(xiàn)低惡性生物學(xué)行為，亦有部分有其高轉(zhuǎn)移性、高侵襲性特點(diǎn)，具備高惡性生物學(xué)行為。而以往常規(guī)“類癌”診斷無法準(zhǔn)確顯示腫瘤惡性生物學(xué)行為，進(jìn)一步影響患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量[12]。

2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類中廢除類癌，并據(jù)患者腫瘤病理分化程度命名為1級(G1)、2級神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(G2)與混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(G3)。本研究顯示，WHO新分類、分級與結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤生物學(xué)行為對應(yīng)關(guān)系較好。G1級神經(jīng)內(nèi)分泌腺癌其多為低度惡性行為，患者腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率低，生存率高。G2級腫瘤轉(zhuǎn)移率明顯高于G1級，腫瘤有其較高惡性行為，遠(yuǎn)期生存率較G1級下降。G3級腫瘤則具備高度惡性行為，多合并全身或局部癌灶轉(zhuǎn)移，經(jīng)手術(shù)或化療療效亦有限，死亡率較高。且本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論顯示，不同分級結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者其肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及隨訪生存率對比均有顯著差異。

WHO消化道腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)多建議采用Ki-67指數(shù)或核分裂象素作腫瘤分級。但朱勇[13]研究認(rèn)為，影響核分裂計(jì)數(shù)準(zhǔn)確性因素較多，包括切片厚度、組織固定時(shí)間、細(xì)胞凋亡等，其僅可反映小部分處于核分裂狀態(tài)的細(xì)胞特點(diǎn)。相對而言，Ki-67免疫組化染色則可確保細(xì)胞增殖周期中各細(xì)胞著色，全面顯示腫瘤增殖情況。因此本研究采用Ki-67指數(shù)作為分級標(biāo)準(zhǔn)。此外，腫瘤直徑、浸潤深度同樣與結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后有關(guān)。LiY等[14]研究報(bào)道，腫瘤直徑低于1cm神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者其轉(zhuǎn)移率在2.0%左右，直徑1～2cm腫瘤轉(zhuǎn)移率約15%，直徑超過2cm腫瘤其轉(zhuǎn)移率則高達(dá)75%，本研究結(jié)果與該報(bào)道基本相符。而肌層浸潤則為腫瘤進(jìn)展的又一關(guān)鍵指標(biāo)。若結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤直徑超過2cm，且伴肌層浸潤，其轉(zhuǎn)移率或可達(dá)90%。

綜上，結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為一組預(yù)后差異較大的腫瘤類型，大部分患者生物學(xué)行為呈惰性特點(diǎn)，有低度惡性特征，WHO消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級、分類方法與其臨床生物學(xué)行為對應(yīng)性高，不同分級結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后不盡一致，其中G1級預(yù)后優(yōu)于G2、G2級結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。

[1] 姜忠彩,梁國棟,劉愛軍,等.結(jié)直腸腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化臨床病理特征分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,7(11):4744-4747.

[2]Castellano,D.,Bajetta,E.,Panneerselvam,A.etal.Everolimusplusoctreotidelong-actingrepeatableinpatientswithcolorectalneuroendocrinetumors:AsubgroupanalysisofthephaseIIIRADIANT-2study[J].Theoncologist,2013,18(1):46-53.

[3]RindiG,ArnoldR,BosmanFT,etal.Nomenclatureandclassificationoftheneuroendocrineneoplasmsofthedigestivesystem//BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.WHOclassificationoftumoursofthedigestivesystem.Lyon:IARCPress,2010:13.

[4] 徐曉,歐陽斌燊,汪亮亮,等.結(jié)直腸混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例臨床病理分析[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2014,30(10):1175-1177.

[5] 李赟,倪穗,肖樟生,等.結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素[J].中華普通外科雜志,2014,29(10):745-748.

[6] 高巍,劉尚梅.結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究進(jìn)展[J].國際腫瘤學(xué)雜志,2011,38(9):693-696.

[7] 曾育杰,褚忠華,王林,等.結(jié)直腸腺癌組織神經(jīng)內(nèi)分泌分化對預(yù)后的影響[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2014,31(2):256-258.

[8]Colorectalneuroendocrinecarcinomasandadenocarcinomasshareoncogenicpathways.Aclinico-pathologicstudyof12cases[J].Europeanjournalofgastroenterologyandhepatology,2012,24(12):1430-1437.

[9] 郭林杰,唐承薇.中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床研究現(xiàn)狀分析[J].胃腸病學(xué),2012,17(5):276-278.

[10]張勇超,莊兢,韓廣森,等.結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床診治及預(yù)后[J].中華胃腸外科雜志,2011,14(12):955-957.

[11]張婷婷,施偉偉,蘇丹,等.結(jié)直腸癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的臨床診治及預(yù)后分析[J].中華全科醫(yī)學(xué),2012,10(8):1218-1220.

[12]王銘河,徐燁,盛偉琪,等.直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理研究[J].中華消化雜志,2012,32(12):826-829.

[13]朱勇.直腸兩處類癌1例報(bào)告[J].結(jié)直腸肛門外科,2007,13(1):26.

[14]LiY,YauA,SchaefferDetal.Colorectalglandular-neuroendocrinemixedtumor:pathologicspectrumandclinicalimplications.[J].AmericanJournalofSurgicalPathology,2011,35(3):413-425.

Relationship between WHO grading and prognosis of colorectal neuroendocrine tumors

Luo piyue1,XingYanfeng2.

(1 Shanxi Province, the nuclear industry two one five Hospital Endocrinology;2 Tongchuan Bureau of Mines Center General Surgery Hospital)

Objective To analyze the pathological characteristics and prognosis of patients with different WHO grading of colorectal neuroendocrine tumors. Methods The pathological data of 64 cases of patients with colorectal neuroendocrine tumors treated in our hospital from May 2006 to November 2013 were retrospectively analyzed. The pathological sections of patients were read and stained by immunohistochemical staining. The pathological types were determined, referring to WHO grading. Follow-up was performed to understand the prognosis of patients. The differences in prognosis of patients with different pathological grading of colorectal neuroendocrine tumors were analyzed.Results In the 64 cases of patients, the original diagnosis was neuroendocrine tumor in 5 cases, carcinoid tumor in 57 cases and neuroendocrine tumor with adenocarcinoma in 2 cases. WHO grading was regraded and it was found that there were neuroendocrine tumors in 59 cases of whom 55 cases were grade G1, 7 cases were grade G2 and 7 cases were grade G3, all of whom were neuroendocrine tumors with adenocarcinomas; Synaptophysin and CKpan in all patients were positive. CgA in 28 cases of patients showed focal or diffuse expression. MANEC in 2 cases of neuroendocrine tumors accounted more than 30%. The survival rate of grade G1 neuroendocrine tumors (100.00%) was higher than that of grade G2 (71.43%) and grade G3 (50.00%); In grade G1 patients, there was only 1 patients (1.82%) complicated with lymph node metastasis and in grade G2, there were 3 cases (42.86%) while in grade G3, 2 cases (100.00%). With the increase of WHO grading, the incidence rate of lymph node metastasis increased; Patients with grade G1, G2 and G3 liver metastasis were 1 case (1.82%), 2 cases (28.57%) and 1 case (50.00%). The proportion of patients with grade G3 liver metastasis was higher than that of grade G2 and G1.Conclusion WHO neuroendocrine tumor grading and typing are highly consistent with clinical biological behavior of patients. The prognosis of patients with different grades of colorectal neuroendocrine tumors is different, in which the prognosis patients with grade G1 colorectal neuroendocrine tumors is better than that of grade G2 and G3.

Colorectal; Neuroendocrine tumor; Pathology; Prognosis

R

A

1009-8771(2015)04-0269-04

2015-07-08]