張?jiān)虑?林 玎 謝曉林

GDF-15在左心室射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭患者診療中的應(yīng)用價(jià)值

張?jiān)虑?林 玎 謝曉林

目的探討血清生長(zhǎng)分子因子-15（GDF-15）在左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正常心力衰竭（HF-PEF）患者診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)中的意義。方法選擇HF-PEF患者62例（HF-PEF組），LVEF減低心力衰竭68例（HF-REF組），健康者40例，測(cè)定血清GDF-15、NT-proBNP水平、LVEF和左心室舒張末期內(nèi)徑；HF-PEF、HF-REF組給予常規(guī)治療并隨訪2年，記錄心力衰竭相關(guān)不良事件。結(jié)果HF-PEF組血清GDF-15水平高于對(duì)照組，低于HF-REF組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。血清GDF-15和NT-proBNP診斷HF-PEF的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.814和0.764，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩者聯(lián)合診斷的AUC為0.829，優(yōu)于GDF-15或NT-proBNP單一指標(biāo)（均P＜0.05）。血清GDF-15和NT-proBNP預(yù)測(cè)HF-PEF心力衰竭相關(guān)不良事件的AUC分別為0.825和0.805，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC為0.832，優(yōu)于NT-proBNP單一指標(biāo)（P＜0.05）。結(jié)論血清GDF-15水平對(duì)HF-PEF診斷及預(yù)后評(píng)估有一定的價(jià)值，與NT-proBNP聯(lián)合應(yīng)用價(jià)值更高。

生長(zhǎng)分化因子-15；射血分?jǐn)?shù)；心力衰竭；診斷；預(yù)后

《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[1]提示左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正常心力衰竭（HF-PEF）患者的診斷應(yīng)充分考慮心力衰竭相關(guān)癥狀和體征、LVEF、左心室大小、舒張功能評(píng)估以及相關(guān)流行病學(xué)特征等。然而，由于臨床癥狀體征的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值較低，作為重要診斷標(biāo)準(zhǔn)的心室舒張功能，其評(píng)估手段如有創(chuàng)心導(dǎo)管檢查或無(wú)創(chuàng)組織多普勒超聲檢查的普及程度均不高，因此對(duì)于LVEF正常的人群，臨床亟需簡(jiǎn)便且相對(duì)可靠的HF-PEF診斷和評(píng)價(jià)指標(biāo)。本文觀察HF-PEF患者血清生長(zhǎng)分化因子-15（GDF-15）水平及其與臨床預(yù)后之間的關(guān)系，探討GDF-15在HF-PEF中的臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選擇2011年1月至2012年3月在我院心內(nèi)科住院、LVEF及左心室舒張末期內(nèi)徑（LVIDd）正常并伴有心室舒張功能不全的慢性心力衰竭患者62例設(shè)為HF-PEF組，其中男性26例，女性36例，年齡48～87（74.56±11.63）歲。將同期住院LVEF減低的68例慢性心力衰竭患者設(shè)為HF-REF組，其中男性27例，女性41例，年齡51～88（75.87±10.33）歲。同期收集門診無(wú)心力衰竭病史、惡性腫瘤史、嚴(yán)重肝腎功能不全史，查心電圖、超聲心動(dòng)圖無(wú)明顯異常的老年人40例設(shè)為對(duì)照組，其中男性18例，女性22例，年齡43～85（71.25± 12.39）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全或近3個(gè)月內(nèi)的急性心肌梗死。3組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢測(cè)及一般治療兩名固定的超聲醫(yī)師使用美國(guó)GE公司VIVID 7型彩色超聲診斷掃描儀進(jìn)行心臟超聲檢查，LVEF、LVIDd等數(shù)據(jù)取兩人測(cè)得的平均值。HF-PEF組、HF-REF組給予常規(guī)抗心力衰竭治療。

1.2.2 血清GDF-15、NT-proBNP水平檢測(cè)所有研究對(duì)象在清晨空腹休息狀態(tài)下采集靜脈血，室溫自然凝固20min，3 000r/min離心20min，收集上清液，由本院檢驗(yàn)科檢測(cè)血清NT-proBNP水平，另取血清200μl保存于-80℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫分析試劑盒（美國(guó)Rapidbio公司生產(chǎn)，批號(hào)201304，貨號(hào)DRE12475）檢測(cè)血清GDF-15水平。

1.2.3 臨床隨訪進(jìn)行為期2年的臨床隨訪，隨訪方式為門診與電話隨訪相結(jié)合，隨訪內(nèi)容包括：提醒患者遵醫(yī)囑服藥并定期門診隨診；詢問(wèn)并記錄隨訪期間內(nèi)發(fā)生的心力衰竭相關(guān)不良事件，包括因心力衰竭加重急診或住院以及心血管死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS19.0和MedCalc統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。繪制ROC曲線評(píng)估指標(biāo)與診斷及預(yù)后的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.13 組心功能指標(biāo)的比較見(jiàn)表1。

表1 3組心功能指標(biāo)的比較

由表1可見(jiàn)，HF-PEF組血清NT-proBNP和GDF-15水平均高于對(duì)照組，低于HF-REF組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.2 ROC曲線分析血清GDF-15和NT-proBNP對(duì)HF-PEF的診斷價(jià)值見(jiàn)表2。

表2 GDF-15和NT-proBNP對(duì)HF-PEF的診斷價(jià)值

由表2可見(jiàn)，血清GDF-15和NT-proBNP水平在LVEF正常者（HF-PEF組和對(duì)照組）中識(shí)別HF-PEF患者的能力，曲線下面積（AUC）分別為0.814和0.764，最佳診斷界點(diǎn)分別為1 086.85ng/L（敏感度71.4%，特異度100.0%）和1 357.9ng/L（敏感度52.4%，特異度100.0%）。GDF-15診斷能力優(yōu)于NT-proBNP（P＜0.05）。聯(lián)合GDF-15和NT-proBNP診斷HF-PEF的AUC為0.829，聯(lián)合診斷能力分別優(yōu)于GDF-15（P＜0.05）和NT-proBNP（P＜0.01）。

2.3 隨訪結(jié)果HF-PEF組發(fā)生心力衰竭相關(guān)不良事件者有13例，發(fā)生率為21.0%；HF-REF組發(fā)生心力衰竭相關(guān)不良事件者25例（36.8%）。HF-REF組心力衰竭相關(guān)不良事件發(fā)生率高于HF-PEF組（χ2=3.91，P＜0.05）。

2.4 ROC曲線分析血清GDF-15和NT-proBNP水平對(duì)HF-PEF的預(yù)后價(jià)值見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，血清GDF-15和NT-proBNP水平對(duì)HF-PEF組心力衰竭相關(guān)不良事件預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線顯示AUC分別為0.825和0.805，最佳預(yù)測(cè)界點(diǎn)分別為1 380.12ng/L（敏感度100.0%，特異度57.1%）和1 761.4ng/L（敏感度100.0%，特異度55.4%）。GDF-15的預(yù)測(cè)價(jià)值略高于NT-proBNP，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合GDF-15和NT-proBNP進(jìn)行HF-PEF心力衰竭相關(guān)不良事件預(yù)測(cè)的AUC為0.832，聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于NT-proBNP單一指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 GDF-15和NT-proBNP對(duì)HF-PEF的預(yù)后價(jià)值

3 討論

有研究顯示，在過(guò)去的20年間，隨著心力衰竭治療的進(jìn)步，HF-REF患病率逐步下降，而HF-PEF患病率卻出現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)，流行病學(xué)資料顯示，HF-PEF約占心力衰竭的40%～71%；HF-PEF并非程度較輕的心力衰竭，其1年及5年病死率均接近HF-REF[2]。而當(dāng)前，人們對(duì)于HF-PEF的關(guān)注程度和認(rèn)識(shí)還相當(dāng)欠缺。臨床實(shí)踐中也缺乏簡(jiǎn)單易行的診斷和評(píng)價(jià)指標(biāo)。近年來(lái)，有關(guān)HF-PEF或舒張性心力衰竭的臨床研究和基礎(chǔ)研究已日趨成為熱門話題[2-3]。

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族中的成員之一?；A(chǔ)研究表明，在壓力負(fù)荷增加等應(yīng)激狀態(tài)下，GDF-15心肌表達(dá)水平顯著增加，具有保護(hù)心臟、拮抗凋亡和心肌肥厚的作用[4-7]。相關(guān)研究已初步明確了GDF-15循環(huán)水平在收縮性心力衰竭中的變化及預(yù)后價(jià)值[6-8]。近年來(lái)，國(guó)外關(guān)于GDF-15與HF-PEF相關(guān)性的研究也逐漸增多。有研究表明，GDF-15循環(huán)水平在HF-PEF及HF-REF中升高的程度相似，與患者活動(dòng)耐量減低有關(guān)[9]，在HF-PEF中可能具有重要的研究?jī)r(jià)值[10]。

本研究顯示，HF-PEF占同期所有心力衰竭的比例為47.69%，接近流行病學(xué)資料[2]。HF-PEF組與對(duì)照組相比，在LVEF無(wú)明顯差異的情況下，血清GDF-15水平顯著升高。其發(fā)生的可能機(jī)制為，在舒張功能不全的情況下，心室壓力負(fù)荷增加，導(dǎo)致心肌GDF-15表達(dá)水平增加[4]，進(jìn)而引起GDF-15循環(huán)水平升高。在本研究中，與Stahrenberg等[9]研究結(jié)果不同的是，HF-PEF組血清GDF-15水平明顯低于HF-REF組，分析原因可能與本研究樣本量相對(duì)較小、兩組間心功能分級(jí)嚴(yán)重程度不同有關(guān)。

本研究通過(guò)繪制ROC曲線明確了GDF-15在識(shí)別HF-PEF及預(yù)測(cè)2年內(nèi)心力衰竭相關(guān)不良事件的價(jià)值，并進(jìn)一步與NT-proBNP進(jìn)行了比較，后者在HF-PEF診斷及預(yù)后中的價(jià)值已經(jīng)被相關(guān)研究證實(shí)[11]。經(jīng)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，GDF-15對(duì)HF-PEF的診斷價(jià)值優(yōu)于NT-proBNP，聯(lián)合GDF-15和NT-proBNP診斷價(jià)值更高。GDF-15預(yù)測(cè)HF-PEF患者2年心力衰竭相關(guān)不良事件的價(jià)值亦不劣于NT-proBNP的預(yù)測(cè)價(jià)值；并且，聯(lián)合GDF-15和NT-proBNP將有助于提高對(duì)患者心力衰竭相關(guān)不良事件的預(yù)測(cè)能力。上述結(jié)論提示，GDF-15在NT-proBNP基礎(chǔ)上提供了額外的診斷和預(yù)后信息。因此，在實(shí)際工作過(guò)程中，臨床醫(yī)師可以在患者入院時(shí)測(cè)定血清GDF-15和NT-proBNP水平，根據(jù)兩者對(duì)HF-PEF診斷及預(yù)后的最佳界點(diǎn)，協(xié)助進(jìn)行HF-PEF的臨床診斷，并進(jìn)行臨床預(yù)后評(píng)估。遺憾的是，本研究因樣本量相對(duì)較少，隨訪的時(shí)間亦較短，尚沒(méi)有足夠數(shù)據(jù)說(shuō)明GDF-15對(duì)HF-PEF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

[1]中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志, 2014,42（2）∶98-122.

[2]Owan T E，Hodge D O，Herges R M，et al.Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction[J].N Engl J Med,2006,355∶251-259.

[3]鄭如蓮,陳徐亮,李繼武,等.基質(zhì)金屬蛋白酶-2、9在舒張性心力衰竭大鼠中的表達(dá)[J].心電與循環(huán),2013,32（6）∶21-24.

[4]Kempf T,Eden M,Strelau J,et al.Thetransforming growth factor-beta superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury[J].Circ Res,2006,98（3）∶351-360.

[5]Xu J,Kimball T R,Lorenz J N,et al.GDF15/MIC-1 functions as a protective and antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation[J].Circ Res,2006,98（3）∶342-350.

[6]Kempf T,Horn-Wichmann R,Brabant G,et al.Circulating concentrations of growth-differentiation factor 15 in apparently healthy elderly individuals and patients with chronic heart failure as assessed by a new immunoradiometric sandwich assay[J].Clin Chem, 2007,53（2）∶284-291.

[7]Kempf T,von Haehling S,Peter T,et al.Prognostic utility of growth differentiation factor-15 in patients with chronic heart failure[J].J Am CollCardiol.2007,50（11）∶1054-1060.

[8]Kempf T,Wollert K C.Growth-differentiation factor-15 in heart failure[J].Heart FailClin,2009,5（4）∶537-547.

[9]Stahrenberg R,Edelmann F,Mende M，et al.The novel biomarker growth differentiation factor 15 in heart failure with normal ejection fraction[J].EurJofHeartFail,2010,12（12）∶1309-1316.

[10]Dinh WI,Füth R,Lankisch M,et al.Growth-differentiation Factor-15:a Novel Biomarker in Patients with Diastolic Dysfunction [J]?Arq BrasCardiol,2011,97（1）∶65-75.

[11]PaulusWJ,TschopeC,Sanderson JE,etal.How todiagnosediastolic heart failure:a consensus statementon the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the EuropeanSociety of Cardiology [J].EurHeartJ,2007,28（20）∶2539-2550.

Significance of serum GDF-15 in the diagnosis and prognostic prediction of heart failure with preserved ejection

fractionZHANG Yueqin,LIN Ding,XIE Xiaolin.Department of Cardiology,Hangzhou 3rd People’s Hospital,Hangzhou 310009，China

ZHANG Yueqin,E-mail:13357198613@163.com

ObjectiveTo explore the value of serum growth differentiation factor-15(GDF-15)in the diagnosis and prognostic prediction of heart failure(HF)with preserved ejection fraction(HF-PEF).Methods62 patients with HFPEF, 68 patients with HF and a reduced ejection fraction(HF-REF)and 40 healthy subjects were enrolled.Serum GDF-15 and NT-proBNP concentration,left ventricular ejection fraction,left ventricular end diastolic dimension were measured. HF-PEF and HF-REF patients received conventional treatment and were followed up for 2 years.ResultsSerum GDF-15 in HF-PEF patients was significantly higher than that in healthy subjects(P＜0.01)and lower than that in HF-REF patients(P＜0.01).The area under the receiver operating characteristic curve(AUC)for diagnosis of HFPEF was 0.814 for GDF-15,significantly higher than 0.764 for NT-proBNP(P＜0.05).AUC of GDF-15 combined with NT-proBNP was 0.829, higher than either one alone(P＜0.05).AUC for prediction of HF-related adverse events was 0.825 for GDF-15 and 0.805 for NT-proBNP,which was 0.832 for GDF-15 combined NT-proBNP and significantly higher than either of them(P＜0.05).ConclusionSerum GDF-15 is helpful in the diagnosis and prognostic prediction of HF-PEF,especially when combined with NT-proBNP.

Growth differentiation factor-15;Ejection fraction;Heart failure;Diagnosis;Prognosis

2014-07-22）

（本文編輯：楊麗）

杭州市衛(wèi)生科技一般項(xiàng)目（2010B016）

310009浙江省杭州市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科

張?jiān)虑伲珽-mail:13357198613@163.com