孟敏等

摘要：目的 評價血栓通（注射劑型，以下簡稱“血栓通”）不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況及其相關(guān)因素。方法 計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索日期2014年6月，按納入與排除標準選擇文獻、提取資料，分析納入研究血栓通的用藥劑量、適應(yīng)病證、給藥途徑、溶媒、療程及ADR；并檢索國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)蘭州地區(qū)（2004年9月-2014年9月）上報血栓通的ADR報告，分析案例并與文獻分析結(jié)果進行類比。結(jié)果 最終納入文獻66篇，共4686例（不包括對照組病例），發(fā)生ADR 778例，ADR類型包括皮膚及附件損害（402例）、全身性損害（221例）、胃腸系統(tǒng)損害（75例）等，均經(jīng)治療好轉(zhuǎn)。蘭州地區(qū)上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)血栓通病例11例。結(jié)論 血栓通在臨床使用中ADR發(fā)生率較高，并有嚴重ADR事件發(fā)生。

關(guān)鍵詞：血栓通（注射劑型）；臨床應(yīng)用；藥物不良反應(yīng)；系統(tǒng)評價

中圖分類號：R2-05 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）06-0046-04

血栓通（注射劑型，以下簡稱“血栓通”）為臨床廣泛應(yīng)用的中藥注射劑，但隨之其不良反應(yīng)（ADR）也日益突出。本研究旨在對血栓通臨床不良反應(yīng)進行全面分析，通過對各數(shù)據(jù)庫文獻的檢索分析及與國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)蘭州地區(qū)（2004年9月-2014年9月）上報的血栓通ADR報告分析類比，分析其ADR發(fā)生的一般規(guī)律和特點。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索日期2014年6月，檢索詞為“血栓通”。1.2 篩選標準

納入標準：①使用血栓通治療發(fā)生ADR的病例對照研究、臨床對照試驗（隨機與非隨機對照試驗）、病例報告（個案報告和系列病例報告）和橫斷面研究；②患者性別、年齡、原發(fā)疾病不限；③血栓通劑型為注射劑或粉針劑，給藥方式為靜脈滴注，用藥劑量不限。排除標準：①文獻類型為綜述、個人觀點、基礎(chǔ)研究、媒體報道等；②未報道ADR病例數(shù)；③血栓通與ADR因果關(guān)系不明確；④重復(fù)發(fā)表文獻。

1.3 文獻篩選

通過文獻檢索、審閱，排除不符合納入標準文獻，對符合納入標準的文獻提取全文、核對數(shù)據(jù)、審核，采用Excel軟件逐篇登記錄入，建立文獻數(shù)據(jù)庫。主要提取以下內(nèi)容：①文獻發(fā)表年代；②血栓通ADR病例性別、年齡、既往過敏史；③血栓通ADR病例治療病種、合并用藥、用藥劑型與劑量、溶媒、生產(chǎn)廠家、批號；④血栓通ADR涉及系統(tǒng)、發(fā)生時間與轉(zhuǎn)歸。由2名研究者獨立完成文獻篩選、數(shù)據(jù)提取并交叉核對，如有不同意見與第3方討論解決。

1.4 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)資料

通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)檢索血栓通用藥情況：原發(fā)病與既往史、給藥途徑與劑量、聯(lián)合用藥和ADR的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等。對2004年9月-2014年9月上報的蘭州地區(qū)血栓通ADR數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，共有11例患者發(fā)生血栓通ADR。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及一般情況

共檢索出血栓通ADR文獻5810篇，通過閱讀題目和摘要排除文獻5584篇，進一步閱讀全文排除重復(fù)文獻、綜述文獻等160篇，最終納入文獻66篇。

納入研究的患者年齡13～88歲。納入66篇中，除17篇個案報告外，35篇未提及療程，其余14篇中，療程以14 d最多，共7篇，占50%，療程最短7 d，最長28 d。臨床試驗的病種以腦梗死疾病最多，其次為腎病綜合征，詳見表1。

66篇文獻中，接受血栓通治療患者共4686例（不包括對照組病例）。其中臨床對照試驗（包括隨機對照試驗）13篇，試驗組570例，對照組554例；未設(shè)對照的臨床試驗文獻16篇，共1099例。ADR個案報道文獻17篇（含患者17例）。66篇文獻中報道ADR共908例，其中皮膚及附件損害394例，過敏性休克42例，占4.6%。ADR累及部位、癥狀及結(jié)局見表2。

2.2 文獻不良反應(yīng)報告情況

2.2.1 用藥劑量與不良反應(yīng)的關(guān)系 66篇中最小劑量為150 mg/d，最大劑量為1050 mg/d，7篇劑量與血栓通說明書標注的用量不符，23篇文獻中未提及藥物劑量，見表3。

2.2.2 不良反應(yīng)與合并用藥的關(guān)系 納入的66篇文獻中，與血栓通合并用藥的共15篇（含927例患者）。包括青霉素鈉注射液、甘露醇注射液、依達拉奉等，共41例發(fā)生ADR，見表4。

2.2.3 血栓通不良反應(yīng)與溶媒的關(guān)系 66篇文獻中，采用5%葡萄糖注射液作為溶媒最多，共784例，占41.32%。使用生理鹽水317例患者中出現(xiàn)ADR 42例，占13.25%，高于其他溶媒組，見表5。

2.2.4 血栓通生產(chǎn)廠家 23篇納入文獻提及生產(chǎn)廠家與ADR發(fā)生情況，見表6。

2.3 國家不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)蘭州地區(qū)血栓通不良反應(yīng)分析

2.3.1 性別與年齡分布 11例ADR患者中，男性6例（54%），女性5例（45%）；根據(jù)世界衛(wèi)生組織標準年齡分段法，<18歲1例，18～44歲3例，45～60歲4例，>60歲3例。

2.3.2 原發(fā)病和既往過敏史 11例患者中，神經(jīng)性耳聾1例，腦血管意外1例，腦梗死1例，眩暈1例，肢體麻木1例，癥狀性癲癇1例，十二指腸球部潰瘍1例，膽囊炎且脊椎炎1例，髕骨骨折1例，腰椎壓縮性骨折1例，肱骨踝上骨折1例。其中芒果過敏1例，無過敏史5例，不詳5例。

2.3.3 給藥途徑與劑量 11例ADR患者給藥途徑均為靜脈滴注，每日1次。2例患者予血栓通針劑0.3 g；1例患者給予血栓通針劑0.1 g；1例患者予血栓通針劑4.5 g；7例患者予血栓通針劑0.5 g。均符合血栓通說明書標注的用量250～500 mg靜脈滴注。

2.3.4 不良反應(yīng)與合并用藥關(guān)系 11例ADR患者中，與血栓通合并用藥的共4例，包括腦苷肌肽注射液、注射用阿莫西林克拉維酸鉀、小牛血清去蛋白注射液、銀杏達莫注射液等，見表7。

2.3.5 發(fā)生時間和臨床表現(xiàn) 連續(xù)用藥2～4 d內(nèi)發(fā)生5例ADR，連續(xù)用藥>4 d發(fā)生6例ADR。臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸見表8。

3 討論

3.1 血栓通不良反應(yīng)嚴重程度

通過文獻檢索收集的病例并結(jié)合上報ADR病例看，注射用藥患者的ADR以皮膚及其附件損害為主，以皮疹、瘙癢為主要表現(xiàn)形式；其次累及消化系統(tǒng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為頭痛、頭暈等。所有出現(xiàn)ADR的患者在停藥后，經(jīng)對癥治療好轉(zhuǎn)，預(yù)后良好，對患者的病情影響不大。臨床ADR發(fā)生率較高，過敏性休克在所有報道ADR占比4.6%。

3.2 原發(fā)病與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系

文獻報道中的病種以腦梗死最多，其余依次為腎病綜合征、腦血管疾病及心臟等疾病，ADR與原患疾病無顯著關(guān)系。上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的蘭州地區(qū)病例中描述的病種多樣，與文獻分析的趨勢一致，ADR與原發(fā)病無顯著聯(lián)系。

3.3 不良反應(yīng)與合并用藥的關(guān)系

血栓通合并不同種類的藥物導(dǎo)致各種類型的ADR，合并用藥與ADR的發(fā)生有一定關(guān)系，但是由于樣本量較小，無法進行趨勢描述。本組聯(lián)合用藥報告文獻中，血栓通注射液聯(lián)合巴曲酶治療急性腦梗死安全有效，兩藥同時使用有協(xié)同作用，可減少血栓通注射液的ADR[1]。

3.4 文獻中血栓通不良反應(yīng)報道情況

本研究納入的66篇文獻中，僅有描述ADR患者的例數(shù)及類型，卻未詳細描述ADR發(fā)生者的年齡、性別、有無過敏史及ADR的發(fā)生時間等信息。注射用藥血栓通引發(fā)的ADR與患者性別、年齡、用藥時間長短、患者體質(zhì)的關(guān)系尚不明確，有待進一步考察。

ADR報告不充分直接影響對ADR的深入分析，提示研究者在報道臨床研究結(jié)果時，應(yīng)重視對ADR的規(guī)范化報告。此外，血栓通說明書對其ADR僅簡單描述為“本品偶見過敏性皮疹”，未明確描述ADR發(fā)生幾率、發(fā)生類型、好發(fā)人群或發(fā)生后如何處理等信息，也給其安全使用造成一定困難，建議生產(chǎn)廠家在說明書中詳細說明。

3.5 溶媒、劑量、速度等影響因素分析

中藥注射劑發(fā)生的ADR與藥物使用時的滴注速度、劑量、濃度等有一定的相關(guān)性。在本組雙眼發(fā)癢/腫脹/結(jié)膜出血報告文獻中，用藥劑量多偏大，滴速較快，經(jīng)減小劑量或減慢滴速可緩解癥狀。根據(jù)已有對血栓通引發(fā)的ADR相關(guān)因素報道[2-3]。使用生理鹽水作為溶媒的ADR發(fā)生率高于其他組。提示臨床應(yīng)用血栓通時應(yīng)注意溶媒的篩選。

3.6 研究的局限性

①由于條件所限，本研究僅檢索了CNKI、VIP和CBM等數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計了蘭州地區(qū)上報國家不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)2004年9月-2014年9月的血栓通ADR病例，但上報病例較少；②本研究僅對血栓通的ADR進行描述性分析，未進行與對照組藥物ADR發(fā)生情況的比較分析；③由于本研究是二次研究，原始研究文獻對ADR的發(fā)生情況及影響因素描述不詳細在一定程度上影響了本研究的論證強度。

4 小結(jié)

本研究全面評價血栓通ADR發(fā)生情況及其相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)血栓通在臨床使用中ADR發(fā)生率較高。相關(guān)血栓通ADR研究發(fā)表分散、信息集中展示度和可利用度不高。應(yīng)不斷加強血栓通注射劑臨床科研能力和ADR報告、監(jiān)測數(shù)據(jù)的挖掘和證據(jù)合成能力，提高血栓通注射劑臨床研究質(zhì)量和報告規(guī)范，明確ADR發(fā)生原因和影響因素。

血栓通臨床用藥時，應(yīng)加強監(jiān)管，密切防范，除嚴格按照說明書要求進行應(yīng)用及配伍外，仍需要臨床進一步進行觀察、研究，不斷提高臨床醫(yī)療機構(gòu)的正確使用意識及ADR上報水平，以便定期進行歸納性研究。另外，臨床醫(yī)師應(yīng)重視ADR的預(yù)防、觀察及治療，規(guī)范合理用藥。盡量減少ADR的發(fā)生，以保證用藥患者的健康和安全。

參考文獻：

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[3] 雷光遠，雷招寶.血塞通注射劑ADR 36例回顧性分析[J].中成藥， 2010，32（5）：851-853.

（收稿日期：2014-06-15）

（修回日期：2014-08-15；編輯：華強）