陳后煌等

【摘 要】 軟骨退變是骨關(guān)節(jié)炎的根本病理變化，軟骨細胞功能改變在軟骨退變中發(fā)揮關(guān)鍵作用。軟骨細胞能感受軟骨基質(zhì)內(nèi)微環(huán)境的變化，調(diào)控軟骨基質(zhì)的代謝，從而適應(yīng)關(guān)節(jié)的應(yīng)力變化。生物學與力學因素通過激活與軟骨細胞增殖、分化和凋亡信號相關(guān)通路，參與軟骨細胞功能調(diào)控。文章綜合分析歸納國內(nèi)外相關(guān)文獻，通過探討電針干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細胞增殖、分化及凋亡的作用機制，旨在為揭示電針抑制骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變的作用靶點提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；電針；軟骨細胞；增殖；分化；凋亡

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.06.011

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是在力學和生物學因素共同作用下導致軟骨細胞、軟骨下骨和細胞外基質(zhì)三者降解-合成正常偶聯(lián)失衡的結(jié)果，是一種常見的慢性、進行性骨關(guān)節(jié)疾病，并以軟骨退變?yōu)槠涓静±碜兓痆1]。軟骨細胞是軟骨中的唯一細胞，分散于細胞外基質(zhì)中，對維持軟骨的完整性以及軟骨的負重功能具有重要作用。軟骨細胞功能退變是引起OA的重要因素。因此，在OA的預(yù)防和治療上如何減少軟骨細胞的異常分化以及過度凋亡，保持軟骨細胞增殖、分化和凋亡的平衡成為關(guān)鍵所在。研究表明，眾多因素通過調(diào)控軟骨細胞的增殖、分化與凋亡，參與調(diào)節(jié)軟骨細胞功能[2]。電針治療OA具有副作用小、操作方便的特色與優(yōu)勢，其療效可靠[3]；但電針具體機制有待于深入研究。因此，本文以國內(nèi)外相關(guān)文獻為基礎(chǔ)，探討電針對介導OA軟骨細胞功能改變相關(guān)信號通路及調(diào)控因子的可能作用機制。

1 電針調(diào)控軟骨細胞增殖的作用機制

1.1 電針調(diào)控Wnt信號通路的作用機制 Wnt/β-catenin是Wnt家族中最重要的信號通路，又稱為經(jīng)典的Wnt信號通路，其在調(diào)控軟骨細胞增殖過程中發(fā)揮重要的作用[4]。β-catenin是經(jīng)典Wnt信號途徑中的樞紐分子，在軟骨細胞的形成和成熟過程中具有重要作用[5]。Wnt家族蛋白中Wnt3a等可以激發(fā)β-catenin依賴性Ca2+/CaMKII/通路，調(diào)節(jié)目標基因的轉(zhuǎn)錄，并通過β-catenin促進軟骨細胞增殖[6]。研究表明，電針可以激活Wnt/β-catenin信號通路[7]，提示電針可能通過調(diào)節(jié)OA軟骨中Wnt/β-catenin信號通路，上調(diào)促軟骨細胞增殖因子β-catenin、Wnt3a、Wnt9a等的表達水平，促進軟骨細胞的增殖。

1.2 電針調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）超家族信號通路的作用機制 TGF-β超家族包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）和TGF-β兩個亞家族，具有調(diào)節(jié)細胞增殖、譜系分化、遷移和黏附等廣泛的作用。Smads介導的TGF-β信號通路對軟骨細胞的增殖、分化以及軟骨基質(zhì)的合成具有重要的調(diào)控作用，該通路的轉(zhuǎn)導主要通過在細胞膜上形成Ⅰ型受體和Ⅱ型受體的復(fù)合體來啟動信號的發(fā)生，其中，TGF-β受體形成的三聚體能夠磷酸化胞內(nèi)的Smad 2，3，使之形成四聚體，完成向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)導信號的功能[8]。TGF-β1通過調(diào)節(jié)JAK-STAT信號通路，對軟骨的修復(fù)發(fā)揮重要作用，而Smad3對于TGF-β1促進軟骨細胞增殖是必需的[9]。研究表明，電針可以提高關(guān)節(jié)液中TGF-β1含量及軟骨細胞Smad3的表達[10]。電針可能通過刺激OA軟骨細胞中TGF-β1的合成和分泌，使其在軟骨細胞中廣泛表達，進而增加膠原和蛋白多糖的合成，促進軟骨的修復(fù)[11]。

1.3 電針調(diào)控Hippo信號通路的作用機制 Hippo信號通路由一組保守的激酶構(gòu)成，其中YAP蛋白是銜接Hippo信號通路上下游因子的主要蛋白，YAP負責從細胞膜到細胞核的信號傳遞[12]。研究表明，Hippo-YAP對細胞的增殖起正調(diào)控的作

用[13]。同時，Hippo-YAP信號通路將信號通過各種膜蛋白傳遞給YAP，后者將抗凋亡信號傳遞給細胞核，進而指導抗凋亡因子Bcl-2發(fā)揮抗凋亡作用[14]。電針可以上調(diào)OA細胞Bcl-2的表達量[15]，其可能通過上調(diào)軟骨中YAP的含量發(fā)揮對OA軟骨損傷的調(diào)控作用，同時，激活軟骨中的Hippo-YAP信號通路，從而促進軟骨細胞的增殖。

1.4 電針調(diào)控堿性成纖維生長因子（bFGF）相關(guān)信號通路的作用機制 bFGF又稱為成纖維生長因子2（FGF2），其具有的成軟骨能力，可以促進體外培養(yǎng)的軟骨細胞中蛋白多糖和Ⅱ型膠原的表達，加強軟骨的增殖和再分化能力[16]。研究表明，對大鼠OA模型進行電針治療后，軟骨細胞中bFGF較未治療組中的含量升高，軟骨退變延緩[17]。提示可能是電針治療后恢復(fù)了軟骨基質(zhì)降解與合成的平衡，從而強化了軟骨的自我修復(fù)能力；也可能是增加纖維組織增生，加速軟骨裂隙的填充修補。

2 電針調(diào)控軟骨細胞分化的作用機制

2.1 電針調(diào)控Wnt信號通路的作用機制 Wnt/β-catenin信號通路調(diào)控著下游基因BMPs的表達水平，BMPs通過增加下游效應(yīng)因子的表達，進而誘導增殖型軟骨細胞分化為肥大型軟骨細胞[18]。BMP-2是BMPs家族中一個非常重要的亞型，其激活BMP信號通路后可以活化Wnt信號通路中Wnt4等分子的表達，而后者參與了誘導軟骨細胞的分化[19]。研究表明，電針可以上調(diào)椎間盤細胞中BMP-2的表達量[20]。電針可能通過上調(diào)BMP-2在OA軟骨中的表達，同時激活Wnt信號通路中Wnt4、Wnt14等促進軟骨細胞分化的效應(yīng)分子，從而發(fā)揮對軟骨細胞分化的正向調(diào)控作用。

2.2 電針調(diào)控TGF-β超家族信號通路的作用機制 BMP信號通過促進Sox9的表達，促進間充質(zhì)干細胞向軟骨細胞分化，在軟骨發(fā)生過程中起主導作

用；TGF-β信號則能抑制軟骨細胞的肥大分化，維持一定數(shù)量的未分化軟骨細胞[21-22]。電針可能通過調(diào)節(jié)OA軟骨中BMP信號和TGF-β信號中的關(guān)鍵因子如BMP-2以及TGF-β1表達量的平衡，維持軟骨細胞的正常分化水平。

2.3 電針調(diào)控PTHrP-Ihh信號通路的作用機制 印度豪豬蛋白（Indian hedgehog，Ihh）和甲狀腺激素相關(guān)肽（PTH-related peptide，PTHrP）通過負反饋環(huán)路調(diào)節(jié)軟骨內(nèi)成骨過程中軟骨細胞的分化，在軟骨內(nèi)成骨過程中，PTHrP的主要作用是限制軟骨細胞的分化和成熟，并且對軟骨內(nèi)成骨細胞的生長調(diào)節(jié)過程造成干擾，而Ihh的主要作用則是調(diào)控著軟骨細胞的肥大分化[23-24]。OA早期基質(zhì)破壞輕，軟骨細胞存在活躍的增生與再生、合成與分泌。隨著病變發(fā)展，基質(zhì)破壞嚴重以致消失，軟骨細胞的死亡與再生、基質(zhì)的降解與合成之間的平衡被打破，機體只有靠纖維組織和骨組織增生來修補軟骨的缺損。研究表明，OA軟骨細胞中Ihh信號被活化，Ihh的激活進一步促進軟骨細胞肥大分化[25]。BMP-2、Sox9、FGF等在PTHrP-Ihh負反饋軸中都發(fā)揮重要的協(xié)調(diào)作用[26-27]。電針可以上調(diào)骨細胞中BMP-2、FGF2的表達量[17，28]，但其對PTHrP-Ihh信號通路介導軟骨細胞分化的調(diào)節(jié)機制尚不明確。電針可能通過協(xié)調(diào)PTHrP-Ihh信號軸的平衡，調(diào)節(jié)其通路上相關(guān)因子如Ihh、PTHrP、BMP-2、Sox9及FGF等的表達，恢復(fù)基質(zhì)降解與合成的平衡，從而強化軟骨的自我修復(fù)能力，也可能是增加纖維組織增生，加速軟骨裂隙的填充修補，從而發(fā)揮對OA軟骨損傷的調(diào)控作用。

2.4 電針調(diào)控Notch信號通路的作用機制 Notch信號通路由Notch受體（Notch1，2，3，4）、配體（Jagged1，2及Delta1，3，4）和CSL蛋白3部分組成，它通過Notch受體與配體的結(jié)合、Notch受體的酶切活化、可溶性Notch胞內(nèi)區(qū)轉(zhuǎn)移至細胞核并與CSL DNA結(jié)合蛋白相互作用，最終調(diào)控靶基因的表達，從而在調(diào)控細胞分化，維持軟骨細胞表型，以及軟骨基質(zhì)代謝平衡等方面發(fā)揮重要的作用，其調(diào)節(jié)失衡可導致OA的形成[29]。OA軟骨細胞中，Notch1和JAG1的表達增強[30]，而JAG1是激活Notch信號通路的關(guān)鍵配體，其在骨發(fā)育早期的高表達對軟骨的發(fā)生具有啟動作

用[31]。研究證實，電針能夠活化Notch信號通路[32]，在OA軟骨細胞損傷中，其可能通過上調(diào)Notch信號通路關(guān)鍵調(diào)控因子Notch1和JAG1等的表達量，促進Notch信號通路在OA中的修復(fù)作用。

2.5 電針調(diào)控RhoA/ROCK信號通路的作用機制 RhoA蛋白是小分子量G蛋白家族的亞家族成員之一，其在軟骨細胞中的功能主要是通過激活Rho激酶促進肌動蛋白聚合成應(yīng)力纖維，而應(yīng)力纖維的形成被認為是軟骨細胞去分化的標志[33]。ROCK即Rho激酶，是RhoA下游最主要的信號分子[34]。軟骨細胞的去分化主要表現(xiàn)在軟骨細胞的形態(tài)由多角形或圓形逐步向成纖維樣轉(zhuǎn)變，細胞分泌特征胞外基質(zhì)的能力下調(diào)，而Ⅰ型膠原的表達上調(diào)，最終將導致軟骨細胞的功能喪失[35]。TNF-α誘導的退變關(guān)節(jié)軟骨中，RhoA、ROCK表達均上調(diào)，RhoA/ROCK信號通路被激活，大量應(yīng)力纖維產(chǎn)生，Ⅱ型膠原、Sox9等軟骨特征性表達降低，RhoA/ROCK信號通路可能是通過抑制軟骨中Sox9的表達來調(diào)控軟骨細胞的去分化，而后者是調(diào)節(jié)軟骨生成的重要轉(zhuǎn)錄因子。Racl和Cdc42可加速軟骨細胞肥大分化，從而抑制RhoA活性，具有拮抗RhoA/ROCK信號通路的作用[36]。研究表明，電針可以有效抑制RhoA和ROCK的表達[37]。電針可能通過上調(diào)Racl和Cdc42在OA軟骨中的表達量，抑制RhoA/ROCK信號通路的激活，促進Ⅱ型膠原、Sox9等在軟骨中正常表達，介導軟骨細胞的正常分化。

3 電針調(diào)控軟骨細胞凋亡的作用機制

軟骨細胞凋亡包含多條信號通路和途徑，其上游通路主要包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路和核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）通路，下游途徑主要包括：線粒體途徑、死亡受體（death receptor）途徑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）反應(yīng)凋亡途徑。電針通過調(diào)控各個信號通路上的關(guān)鍵調(diào)控因子，抑制凋亡通路的進程，進而減緩和/或抑制軟骨細胞凋亡程序。

3.1 電針調(diào)控軟骨細胞凋亡上游通路的作用機制 NF-κB具有促軟骨細胞存活和凋亡的雙向調(diào)節(jié)作用，一方面，NF-κB通過上調(diào)凋亡蛋白抑制物（IAP）與Bcl-2的表達量而抑制軟骨細胞的凋亡；另一方面，在TNF-α誘導的軟骨細胞凋亡中，NF-κB可以調(diào)控Bcl-2和Bax的表達，而Bcl-2和Bax分別具有抗凋亡和促凋亡的作用，同時NF-κB又可以促進TNF-α的釋放，最終引發(fā)軟骨細胞損傷，甚至凋亡。研究表明，電針可以顯著降低Bax的表達，抑制NF-κB信號通路[38]。另有研究表明，電針可以下調(diào)TNF-α的表達量，增強NF-κB信號的活

性[39]。因此，電針對NF-κB信號通路的調(diào)節(jié)具有雙向性，其可能通過兩種不同的機制發(fā)揮對OA軟骨細胞凋亡的調(diào)控作用。

p38 MAPK被認為是細胞信息傳遞的交匯點和共同通路，可調(diào)控軟骨細胞的增殖、生存以及軟骨細胞外基質(zhì)合成。磷酸化的p38 MAPK參與介導MMP-1、MMP-13以及環(huán)氧化酶（COX）-2和前列腺素E2的合成，導致Ⅱ型膠原的進行性降解，引發(fā)骨關(guān)節(jié)疼痛，促進了軟骨的破壞[40-41]。電針通過抑制p38 MAPK的磷酸化及COX-2等炎性因子的表達，從而實現(xiàn)對p38 MAPK信號通路調(diào)節(jié)[42]。

Ras-Raf-MEK-ERK通路是MAPK信號轉(zhuǎn)導的經(jīng)典通路，多數(shù)信號因子對ERK的活化都始于對Ras的激活，活化的Ras進一步激活Raf，Raf激活MEK1/2，進而活化ERK1/2，ERK1/2主要是介導軟骨細胞的增殖和肥大分化，導致軟骨鈣化，最終形成OA[43]。研究表明，電針可以下調(diào)ERK1/2信號的表達量[44]。電針可能通過調(diào)控Ras-Raf-MEK-ERK通路中Ras、Raf、MEK1/2以及ERK1/2等相關(guān)基因和蛋白的表達量，從而緩解OA的軟骨退變。

3.2 電針調(diào)控軟骨細胞凋亡下游途徑的作用機制 OA軟骨細胞凋亡的線粒體途徑中，當?shù)蛲銎鹗夹盘栕饔糜诰€粒體后，軟骨細胞線粒體跨膜蛋白膜電位下降，通透性轉(zhuǎn)變孔道（PTP）開放，外膜通透性增高，位于膜間隙的可溶性蛋白細胞色素C（Cytochrome C）被釋放到細胞質(zhì)中，Cytochrome C一旦釋放，即與凋亡蛋白酶活化因子（Apaf）-1和Caspase-9前體結(jié)合形成凋亡酶體復(fù)合物，Caspase-9被激活，Caspase-9再激活Caspase-3等，從而誘導軟骨細胞凋亡[45]。目前認為，Caspase-3是細胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶，也是軟骨細胞殺傷機制的重要組成部分。研究表明，電針可以同時下調(diào)Cytochrome C、Caspase-3的表達量[46]。電針可能通過下調(diào)OA軟骨細胞中Cytochrome C、Apaf-1、Caspase-9、Caspase-3等的表達量，一定程度上阻斷線粒體途徑所誘導的軟骨細胞凋亡，達到其延緩OA軟骨退變的目的。

Fas是位于細胞膜上的跨膜糖蛋白，與其配體Fasl特異性結(jié)合后形成Fas/Fasl系統(tǒng)，后者被稱為啟動凋亡信號的“死亡受體途徑”[47]。Fas和Fasl在受到凋亡信號刺激后進行特異性結(jié)合，通過募集、誘導Caspase-8和Caspase-3的活化，繼而誘發(fā)軟骨細胞凋亡；而電針治療后Fas、Fasl及Caspase-3的表達均有下降，提示電針通過某種機制抑制了死亡受體的活性，從而減少了軟骨細胞的凋亡[48]。

ERS通過減少軟骨基質(zhì)的主要成分蛋白多糖和Ⅱ型膠原的表達進而引起軟骨細胞凋亡[49-50]。Chop、JNK、Bcl-2和Caspase-12是連接ERS和細胞凋亡之間的重要因子[51]。研究表明，電針對ERS具有抑制作用[52]。電針可能通過抑制連接因子Chop、JNK和Bcl-2等的表達，阻斷ERS，延緩軟骨細胞凋亡。

4 結(jié) 語

電針治療OA軟骨退變的可能作用機制是通過調(diào)節(jié)影響軟骨細胞的增殖、分化及凋亡相關(guān)信號通路的關(guān)鍵調(diào)控因子表達，參與軟骨細胞功能的調(diào)控，從而延緩軟骨退變。目前，電針治療OA的研究雖取得一定的進展，但電針治療的起始靶點和機制尚未得到闡明。解決這一根本問題還有待于各方面實驗結(jié)果的進一步積累和系統(tǒng)性研究的繼續(xù)深入，重視結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學的研究方法，不斷探索、完善電針治療OA的作用機制研究，為電針防治OA提供科學的理論依據(jù)。

5 參考文獻

[1] 李西海，梁文娜.軟骨下骨骨重塑與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)

系[J].國際骨科學雜志，2007，28（1）：35-37.

[2] Kim HA，Blanco FJ.Cell death and apoptosis in osteoarthritic cartilage[J].Curr Drug Targets，2007，8（2）：333-345.

[3] Wu MX，Li XH，Lin MN，et al.Clinical study on the treatment of knee osteoarthritis of Shen-Sui insufficiency syndrome type by electroacupuncture[J].Chin J Integr Med，2010，16（4）：291-297.

[4] Tamamura Y，Otani T，Kanatani N，et al.Developmental regulation of Wnt/beta-catenin signals is required for growth plate assembly，cartilage integrity， and endochondral ossification[J].J Biol Chem，2005，280（19）：19185-19195.

[5] Zhu M，Tang D，Wu Q，et al.Activation of beta-catenin signaling in articular chondrocytes leads to osteoarthritis-like phenotype in adult beta-catenin conditional activation mice[J].J Bone Miner Res，2009，24（1）：12-21.

[6] Nalesso G，Sherwood J，Bertrand J，et al.WNT-3A modulates articular chondrocyte phenotype by activating both canonical and noncanonical pathways[J].J Cell Biol，2011，193（3）：551-564.

[7] Zhou J，Chen S，Guo H，et al.Electroacupuncture prevents ovariectomy-induced osteoporosis in rats：a randomised controlled trial[J].Acupunct Med，2012，30（1）：37-43.

[8] Konig HG，Kogel D，Rami A，et al.TGF-β1 actiκvates two distinct type I receptors in neurons：implications for neuronal NF-κB signaling[J].J Cell Biol，2005，168（7）：1077-1086.

[9] Alvarez J，Serra R.Unique and redundant roles of Smad3 in TGF-beta-mediated regulation of long bone development in organ culture[J].Dev Dyn，2004，230（4）：685-699.

[10] 吳明霞，李西海，李俐，等.電針對骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細胞JAK-STAT信號通路表達的影響[J].福建中醫(yī)藥大學學報，2011，21（6）：21-23.

[11] Inoue M，Nakajima M，Oi Y，et al.The effect of electroacupuncture on tendon repair in a rat Achilles tendon rupture model[J].Acupunct Med，2015，33（1）：58-64.

[12] Yu FX，Mo JS，Guan KL.Upstream regulators of the Hippo pathway[J].Cell Cycle，2012，11（22）：4097-4098.

[13] Tremblay AM，Camargo FD.Hippo signaling in mammalian stem cells[J].Semin Cell Dev Biol，2012，23（7）：818-826.

[14] Kammouni W，Wong K，Ma G，et al.Regulation of apoptosis in fibroblast-like synoviocytes by the hypoxia-induced Bcl-2 family member Bcl-2/adenovirus E1B 19-kd protein-interacting protein 3[J].Arthritis Rheum，2007，56（9）：2854-2863.

[15] Xue X，You Y，Tao J，et al.Electro-acupuncture at points of Zusanli and Quchi exerts anti-apoptotic effect through the modulation of PI3K/Akt signaling

pathway[J].Neurosci Lett，2014，558：14-19.

[16] Ellman MB，Yan D，Ahmadinia K，et al.Fibroblast growth factor control of cartilage homeostasis[J].J Cell Biochem，2013，114（4）：735-742.

[17] 王道海，孫華，包飛，等.電針對膝骨關(guān)節(jié)炎大鼠軟骨bFGF表達的影響[J].醫(yī)學研究雜志，2010，39（12）：106-109.

[18] Kawaguchi H.Regulation of osteoarthritis development by Wnt-beta-catenin signaling through the endochondral ossification process[J].J Bone Miner Res，2009，24（1）：8-11.

[19] Zhang M，Yan Y，Lim YB，et al.BMP-2 modulates beta-catenin signaling through stimulation of Lrp5 expression and inhibition of beta-TrCP expression in osteoblasts[J].J Cell Biochem，2009，108（4）：896-905.

[20] Inoue M，Nakajima M，Hojo T，et al.The effect of electroacupuncture on osteotomy gap healing in a rat fibula model[J].Acupunct Med，2013，31（2）：222-227.

[21] Yang X，Chen L，Xu X，et al.TGF-beta/Smad3 signals repress chondrocyte hypertrophic differentiation and are required for maintaining articular cartilage[J].J Cell Biol，2001，153（1）：35-46.

[22] Majumdar MK，Wang E，Morris EA.BMP-2 and BMP-9

promotes chondrogenic differentiation of human multipotential mesenchymal cells and overcomes the inhibitory effect of IL-1[J].J Cell Physiol，2001，189（3）：275-284.

[23] Choi SW，Jeong DU，Kim JA，et al.Indian Hedgehog signalling triggers Nkx3.2 protein degradation during chondrocyte maturation[J].Biochem J，2012，443（3）：789-798.

[24] van Donkelaar CC，Huiskes R.The PTHrP-Ihh feedback loop in the embryonic growth plate allows PTHrP to control hypertrophy and Ihh to regulate proliferation[J].Biomech Model Mechanobiol，2007，6（1-2）：55-62.

[25] Lin AC，Seeto BL，Bartoszko JM，et al.Modulating hedgehog signaling can attenuate the severity of osteoarthritis[J].Nat Med，2009，15（12）：1421-1425.

[26] Vortkamp A.Interaction of growth factors regulating chondrocyte differentiation in the developing

embryo[J].Osteoarthritis Cartilage，2001，9 Suppl A：S109-S117.

[27] Huang W，Chung UI，Kronenberg HM，et al.The chondrogenic transcription factor Sox9 is a target of signaling by the parathyroid hormone-related peptide in the growth plate of endochondral bones[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（1）：160-165.

[28] 黃桂榕，李沛，林鶯，等.電針“命門”穴對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥大鼠骨形成蛋白-2的影響[J].針刺研究，2014，39（2）：130-135.

[29] Hardingham TE，Oldershaw RA，Tew SR.Cartilage，SOX9 and Notch signals in chondrogenesis[J].J Anat，2006，209（4）：469-480.

[30] Karlsson C，Brantsing C，Egell S，et al.Notch1，Jagged1，and HES5 are abundantly expressed in osteoarthritis[J].Cells Tissues Organs，2008，188（3）：287-298.

[31] Oldershaw RA，Hardingham TE.Notch signaling during chondrogenesis of human bone marrow stem cells[J].Bone，2010，46（2）：286-293.

[32] Tao J，Chen B，Gao Y，et al.Electroacupuncture enhances hippocampal NSCs proliferation in cerebral ischemia-reperfusion injured rats via activation of notch signaling pathway[J].Int J Neurosci，2014，124（3）：204-212.

[33] Kumar D，Lassar AB.The transcriptional activity of Sox9 in chondrocytes is regulated by RhoA signaling and actin polymerization[J].Mol Cell Biol，2009，29（15）：4262-4273.

[34] Loirand G，Guérin P，Pacaud P.Rho kinases in cardiovascular physiology and pathophysiology[J].Circ Res，2006，98（3）：322-334.

[35] Schnabel M，Marlovits S，Eckhoff G，et al.Dedifferentiation-associated changes in morphology and gene expression in primary human articular chondrocytes in cell culture[J]. Osteoarthritis Cartilage，2002，10（1）：62-70.

[36] Wang G，Beier F.Rac1/Cdc42 and RhoA GTPases antagonistically regulate chondrocyte proliferation，hypertrophy，and apoptosis[J].J Bone Miner Res，2005，20（6）：1022-1031.

[37] 李鳳，呂凱，龔標，等.電針對局灶性腦梗死大鼠RhoA/ROCK表達的影響[J].激光雜志，2014，35（2）：70-72.

[38] Feng X，Yang S，Liu J，et al.Electroacupuncture ameliorates cognitive impairment through inhibition of NF-κB-mediated neuronal cell apoptosis in cerebral ischemia-reperfusion injured rats[J].Mol Med Rep，2013，7（5）：1516-1522.

[39] Wang K，Wu H，Chi M，et al.Electroacupuncture inhibits apoptosis of splenic lymphocytes in traumatized rats through modulation of the TNF-α/NF-κB signaling

pathway[J].Mol Med Rep，2015，11（1）：237-241.

[40] Long DL，Loeser RF.p38gamma mitogen-activated protein kinase suppresses chondrocyte production of MMP-13 in response to catabolic stimulation[J].Osteoarthritis Cartilage，2010，18（9）：1203-1210.

[41] Joos H，Albrecht W，Laufer S，et al.Differential effects of p38MAP kinase inhibitors on the expression of inflammation-associated genes in primary，interleukin-1beta-stimulated human chondrocytes[J].Br J Pharmacol，2010，160（5）：1252-1262.

[42] 王述菊，方劍喬，馬駿，等.電針對帕金森病模型大鼠中腦黑質(zhì)p38絲裂原活化蛋白激酶的影響[J].

（下轉(zhuǎn)第54頁）

（上接第41頁）

中國針灸，2013，33（4）：329-333.

[43] Roskoski R Jr.ERK1/2 MAP kinases：structure，function，and regulation[J].Pharmacol Res，2012，66（2）：105-143.

[44] Yu J，Zhao C，Luo X.The effects of electroacupuncture on the extracellular signal-regulated kinase 1/2/P2X3 signal pathway in the spinal cord of rats with chronic constriction injury[J].Anesth Analg，2013，116（1）：239-246.

[45] Blanco FJ，Lopez-Armada MJ，Maneiro E.Mitochondrial dysfunction in osteoarthritis[J].Mitochondrion，2004，4（5-6）：715-728.

[46] Renfu Q，Rongliang C，Mengxuan D，et al.Anti-apoptotic signal transduction mechanism of electroacupuncture in acute spinal cord injury[J].Acupunct Med，2014，32（6）：463-471.

[47] Tu Y，Xue H，F(xiàn)rancis W，et al.Lactoferrin inhibits dexamethasone-induced chondrocyte impairment from osteoarthritic cartilage through up-regulation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 and suppression of FASL，F(xiàn)AS，and Caspase 3[J].Biochem Biophys Res Commun，2013，441（1）：249-255.

[48] 林海波，嚴潔，常小榮，等.針灸內(nèi)關(guān)穴預(yù)處理對兔缺血再灌注損傷心肌細胞死亡受體通路Fas/FasL蛋白表達的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（5）：1286-1290.

[49] Rasheed Z，Haqqi TM.Endoplasmic reticulum stress induces the expression of COX-2 through activation of eIF2alpha，p38-MAPK and NF-κB in advanced glycation end products stimulated human chondrocytes[J].Biochim Biophys Acta，2012，1823（12）：2179-2189.

[50] Li H，Zhang XY，Wu TJ，et al.Endoplasmic reticulum stress regulates rat mandibular cartilage thinning under compressive mechanical stress[J].J Biol Chem，2013，288（25）：18172-18183.

[51] 劉發(fā)元，黨傳鵬，翁霞萍，等.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎軟骨細胞凋亡的機制[J].風濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（11）：55-58.

[52] 陳懷龍，齊慧，劉孝潔，等.電針預(yù)處理對全腦缺血再灌注損傷大鼠海馬葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78和生長停滯及DNA損傷基因153表達的影響[J].針刺研究，2014，52（6）：431-436.

收稿日期：2015-03-20；修回日期：2015-05-07