葉紹仲等

【摘 要】 中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎有良好的療效，可以有效緩解患者的局部癥狀并能改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能。補(bǔ)腎活血法治療骨關(guān)節(jié)炎取得了顯著的療效，文章總結(jié)了近年研究補(bǔ)腎活血法在原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的臨床應(yīng)用概況。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；補(bǔ)腎活血法；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.06.016

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以可動(dòng)關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病。本病以關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限和關(guān)節(jié)畸形為主要癥狀，多見(jiàn)于50歲以上的中老年人，女性發(fā)病率高于男性。本病好發(fā)于負(fù)重大、活動(dòng)多的關(guān)節(jié)，如膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)等，以膝關(guān)節(jié)最常見(jiàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，因其主癥為疼痛，多歸屬“痹證”范疇。本病乃本虛標(biāo)實(shí)之證，以肝腎不足為本，風(fēng)、寒、濕、痰、瘀為標(biāo)[1]。由于“腎主骨，藏精，生髓”，臨床上原發(fā)性O(shè)A多與腎虛有關(guān)；而“血瘀”為原發(fā)性O(shè)A的重要發(fā)病機(jī)制之一，因此在長(zhǎng)期的實(shí)踐中，補(bǔ)腎活血法成為原發(fā)性O(shè)A的一種重要治法。本文就近年補(bǔ)腎活血法治療原發(fā)性O(shè)A的研究作一綜述，以期能夠更深入地認(rèn)識(shí)中醫(yī)藥對(duì)OA的治療作用。

1 良好的臨床療效

劉秋紅[2]運(yùn)用補(bǔ)腎活血法治療原發(fā)性膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）患者42例，結(jié)果臨床緩解9例，顯效18例，有效12例，無(wú)效3例，總有效率為92.86%。王平樂(lè)等[3-5]分別運(yùn)用補(bǔ)腎活血方藥治療KOA患者92例、80例和30例，亦取得顯著療效。周斌等[6-9]研究運(yùn)用補(bǔ)腎活血方藥與塞來(lái)昔布膠囊的作用差異，結(jié)果顯示，補(bǔ)腎活血方藥的臨床療效與塞來(lái)昔布膠囊相當(dāng)，且副作用小，患者依從性好，能夠改善患者的全身狀況。張利等[10]比較補(bǔ)腎活血方藥與超短波加特定電磁波（TDP）療法的療效，結(jié)果顯示補(bǔ)腎活血方藥療效更優(yōu)。

2 對(duì)機(jī)制的研究

2.1 減輕軟骨損傷，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨 補(bǔ)腎活血方治療OA可以在一定程度上保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨損傷。實(shí)驗(yàn)研究表明，它有直接保護(hù)軟骨和促進(jìn)軟骨修復(fù)的作用，同時(shí)其抗炎鎮(zhèn)痛作用可以直接減輕軟骨的炎癥損傷并發(fā)揮調(diào)整軟骨外部結(jié)構(gòu)和間接保護(hù)軟骨的作用[11]；并能有效地減輕OA大鼠軟骨退變和減少軟骨細(xì)胞凋亡，這對(duì)OA有預(yù)防意義[12]；還可以促進(jìn)膝關(guān)節(jié)積液和軟骨下骨髓水腫的吸收，延緩軟骨的破壞、滑膜增厚和半月板的變性[13]；通過(guò)促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖和抑制軟骨基質(zhì)蛋白多糖分解保護(hù)軟骨，達(dá)到延緩軟骨退變的目標(biāo)[14]；能夠改善實(shí)驗(yàn)兔KOA的病理積分；并有效地抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞過(guò)度凋亡和促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[15]。

補(bǔ)腎活血方藥對(duì)軟骨保護(hù)作用的確切機(jī)制目前尚不清楚，可能通過(guò)降低血清白細(xì)胞介素（IL）-1、腫瘤壞死因子（TNF）-α和一氧化氮（NO）含量，提高血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，從而達(dá)到治療OA的目的[16]；也可能通過(guò)降低血清Ⅱ型膠原C端肽（CTX-Ⅱ）水平和升高血清雌激素水平，改善去卵巢大鼠KOA軟骨代謝，而抑制軟骨退

變[17]。補(bǔ)腎活血方藥通過(guò)增加關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)保護(hù)性細(xì)胞因子骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）-2的表達(dá)，同時(shí)抑制BMP-2拮抗因子的過(guò)度表達(dá)，從而具有良好的OA關(guān)節(jié)修復(fù)能力[18]。補(bǔ)腎活血方藥也可定向誘導(dǎo)小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為軟骨，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[19]。還能夠通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，其機(jī)制可能是保護(hù)或修復(fù)軟骨細(xì)胞的完整性，重塑細(xì)胞老化的平衡穩(wěn)定，延緩軟骨侵蝕；或者是提高軟骨修復(fù)能力，促進(jìn)關(guān)節(jié)恢復(fù)[20]。

2.2 抑制基質(zhì)降解，發(fā)揮保護(hù)作用 軟骨由軟骨細(xì)胞和軟骨基質(zhì)組成，軟骨基質(zhì)的損傷可導(dǎo)致軟骨損傷。研究顯示，補(bǔ)腎活血方藥能夠下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá)，同時(shí)增加MMPs組織抑制劑（TIMP-1）基因表達(dá)，從而降低MMP-3、TIMP-1比值，維持其比例的穩(wěn)定性[21]?？赏ㄟ^(guò)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解和MMPs的調(diào)節(jié)，抑制炎癥反應(yīng)，抑制氧自由基損傷和軟骨細(xì)胞的凋亡；同時(shí)也可減緩軟骨損傷，延緩關(guān)節(jié)退變，發(fā)揮對(duì)OA軟骨的修復(fù)、保護(hù)和促進(jìn)作用[22]。能夠通過(guò)下調(diào)關(guān)節(jié)滑膜MMPs和調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解及細(xì)胞凋亡，減緩軟骨損傷，防止關(guān)節(jié)退變，產(chǎn)生OA軟骨的保護(hù)和修復(fù)作用[23]。還可以減少IL-1β含量和早期病例中的MMP-2和TNF-α，以改善軟骨形態(tài)而保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[24]；以及通過(guò)降低血清IL-1β水平和升高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1），以減少關(guān)節(jié)軟骨MMP-13的表達(dá)，從而產(chǎn)生對(duì)OA的治療效果[25]。

2.3 其他作用 研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方藥可通過(guò)降低血液流變學(xué)指標(biāo)如紅細(xì)胞變形性和聚集指數(shù)、全血黏度和血漿黏度，改善局部的血液循環(huán)，緩解骨內(nèi)壓，進(jìn)而促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的合成代謝[26]。有研究者注意到，其對(duì)患者早期KOA成纖維樣滑膜細(xì)胞環(huán)氧化酶-2（COX-2）信使核糖核酸（mRNA）表達(dá)有一定的抑制作用，能夠減輕滑膜炎癥反

應(yīng)[27]。還有研究人員分析認(rèn)為，其可以通過(guò)降低核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）受體活化因子配體（RANKL）表達(dá)減少破骨細(xì)胞的分化、成熟和降低骨吸收活性，減輕進(jìn)一步的骨質(zhì)破壞，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)[28]。

3 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，補(bǔ)腎活血法治療OA是有效且有益的，其主要作用在于對(duì)患肢關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用，亦涉及改善局部血液循環(huán)、減輕滑膜炎癥、抑制骨質(zhì)破壞等。但其確切的作用機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

近年來(lái)，人們注意到Wnt/β-catenin信號(hào)通路與OA的病理過(guò)程關(guān)系密切[29-30]。目前研究表明，經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路是維持關(guān)節(jié)完整性，調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨代謝的重要途徑之一，對(duì)OA有重要影響。趙健等[31]通過(guò)研究Wnt3蛋白與OA的關(guān)系認(rèn)為，關(guān)節(jié)軟骨中Wnt3a的表達(dá)與原發(fā)性KOA發(fā)生與發(fā)展程度呈顯著的正相關(guān)，可作為OA病程進(jìn)展的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。房曉敏等[32]也通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin與原發(fā)性KOA的發(fā)病機(jī)制及病程進(jìn)展程度密切相關(guān)。

基于Wnt通路對(duì)補(bǔ)腎活血法治療OA的研究也有些結(jié)果。唐萌芽等[33]運(yùn)用補(bǔ)腎活血方藥治療KOA，發(fā)現(xiàn)患者Wnt-5a、β-catenin、BMP-2 mRNA

表達(dá)量降低，推測(cè)這可能為其機(jī)制。袁琴等[34]在研究補(bǔ)腎活血方對(duì)KOA大鼠的作用機(jī)制中觀察到，OA滑膜Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活化、MMP-7的表達(dá)升高可能是導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨降解，促進(jìn)OA形成的機(jī)制之一，且補(bǔ)腎活血方能夠抑制這一機(jī)制。宋朋飛等[35]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方抑制滑膜增生、減輕滑膜炎癥的機(jī)制可能為通過(guò)抑制人滑膜細(xì)胞中胞核蛋白β-catenin在胞漿內(nèi)累積，導(dǎo)致β-catenin從細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)入細(xì)胞核的數(shù)量減少，從而阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路，下調(diào)周期素D1（CyclinD1）、MMP-7、MMP-2和MMP-9在人滑膜細(xì)胞中的表達(dá)。梁祖建[20]在研究中觀察到補(bǔ)腎活血中藥能下調(diào)Wnt2、β-catenin、糖原合成酶激酶（GSK）-3β的表達(dá)，推測(cè)補(bǔ)腎活血方藥通過(guò)調(diào)節(jié)該通路而發(fā)揮保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。

盡管相關(guān)研究已經(jīng)開(kāi)展起來(lái)，但基于Wnt通路的機(jī)制研究還是比較少的，筆者認(rèn)為，基于Wnt通路研究補(bǔ)腎活血法治療OA的機(jī)制是未來(lái)值得研究的一個(gè)方向。經(jīng)典Wnt通路的最上游主要為Wnt和β-catenin，其下游物質(zhì)和相關(guān)調(diào)節(jié)因子則較復(fù)雜，而Wnt蛋白又有多種不同的亞型，這為相關(guān)機(jī)制的研究增加了復(fù)雜性。因此，在進(jìn)一步的研究中，除了繼續(xù)揭示通路關(guān)鍵分子Wnt/β-catenin與下游分子的關(guān)系之外，還應(yīng)沿著明確具體發(fā)揮作用的Wnt蛋白類型和下游物質(zhì)兩個(gè)主要方向努力，相信這樣是通向闡明具體機(jī)制的道路。

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收稿日期：2015-01-29；修回日期：2015-03-09