陳學(xué)均，李 鵬，徐廣民

(四川省人民醫(yī)院麻醉科，成都 610072)

論著·臨床研究

帕瑞昔布對老年膝關(guān)節(jié)置換患者血漿炎癥因子及早期認(rèn)知功能影響*

陳學(xué)均，李 鵬△，徐廣民

(四川省人民醫(yī)院麻醉科，成都 610072)

目的 探討COX-2特異性抑制劑帕瑞昔布對老年膝關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后血清炎癥因子及早期認(rèn)知功能的影響。方法 選取72例擇期行膝關(guān)節(jié)置換老年患者,分為生理鹽水組(Ⅰ組)與帕瑞昔布組(Ⅱ組)。比較兩組術(shù)前1 d及術(shù)后1 d、3 d、7 d 簡明精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分。在麻醉誘導(dǎo)前(T1)、術(shù)后6 h(T2)、術(shù)后1 d (T3)、術(shù)后3 d(T4)、7 d(T5)行血清IL-1β、IL-6濃度測定，T2時測定血S-100β水平，兩組間進(jìn)行比較。結(jié)果 術(shù)后1 d、3 d Ⅰ組MMSE評分較術(shù)前降低明顯(P<0.05)。Ⅰ組IL-6與IL-1β于T2開始升高，T5降至術(shù)前水平，而Ⅱ組T3開始升高，T4降至術(shù)前水平。Ⅰ組IL-6在T2、T3、T4時，IL-1β在T3、T4均高于Ⅱ組(P<0.05)。Ⅰ組T2S-100β為(1 625±364)pg/mL，Ⅱ組為(1 263 ± 174)pg/mL,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 COX-2特異性抑制劑帕瑞昔布對老年骨科手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能的下降具有保護(hù)作用，可能與其抑制外周細(xì)胞因子釋放有關(guān)。

老年人；認(rèn)知障礙；炎癥；帕瑞昔布

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)可發(fā)生于心臟和非心臟手術(shù)患者術(shù)后。目前研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致外周炎癥釋放進(jìn)而損害術(shù)后認(rèn)知功能[1]。COX-2作為參與炎性反應(yīng)的主要催化酶之一，通過抑制 COX-2理論上可以減輕外周及中樞炎性反應(yīng)進(jìn)而保護(hù)術(shù)后認(rèn)知功能。最近動物研究表明， COX-2抑制劑美羅西康可減輕手術(shù)創(chuàng)傷引起的中樞炎性反應(yīng)，并對動物記憶功能產(chǎn)生保護(hù)作用[2]。帕瑞昔布是臨床常用的COX-2特異性抑制劑，是否具有類似的臨床作用尚不清楚。因此本研究擬通過應(yīng)用帕瑞昔布，觀察其對老年骨科手術(shù)后炎癥因子釋放及認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2011年1月至2012年7月行膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的老年患者共72例。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，均簽署知情同意書?；颊叻譃樯睇}水組(Ⅰ組)與帕瑞昔布組(Ⅱ組)?；颊吣挲g均大于或等于60歲，ASA分級Ⅰ～Ⅲ級，心功能Ⅰ～Ⅲ級，體質(zhì)量(55.2±14.43)kg。排除標(biāo)準(zhǔn)：聽視覺障礙,文盲,藥物依賴，嚴(yán)重的系統(tǒng)疾病,存在精神疾病或有精神病家族史，有心血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及手術(shù)史，帕瑞昔布使用禁忌證。如患者出現(xiàn)肺部、手術(shù)部位感染，大量輸血(≥800 mL)，術(shù)后入ICU治療，術(shù)后需應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥物及安定類藥物，心肺功能及肝腎功能惡化等情況均剔除本研究。術(shù)前患者均避免應(yīng)用安定劑、抗抑郁藥物，以及其他影響術(shù)后認(rèn)知功能的藥物，如阿托品、東莨菪堿、多巴胺等。

1.2 方法

1.2.1 麻醉及處理 所有患者術(shù)前不給予任何術(shù)前用藥?；颊呷胧中g(shù)室常規(guī)補(bǔ)液及監(jiān)測，Ⅱ組在麻醉前加用注射用帕瑞昔布鈉(輝瑞藥業(yè))40 mg稀釋至5 mL生理鹽水中緩慢靜推，術(shù)后3 d均以相同方法給予帕瑞昔布鈉40 mg。Ⅰ組給予等量生理鹽水對照。所有患者采用股神經(jīng)阻滯復(fù)合全身麻醉，股神經(jīng)阻滯參照文獻(xiàn)方法給予股神經(jīng)置管[3]，術(shù)后0.2%羅哌卡因行連續(xù)股神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。所有患者均進(jìn)行氣管插管全身麻醉。誘導(dǎo)采用咪唑安定、芬太尼、依托咪脂、維庫溴銨快速誘導(dǎo)氣管插管。維持以瑞芬太尼及異丙酚靶控輸注，間斷靜脈推注維庫溴銨維持麻醉， 腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)值維持在40～60。潮氣量8～10 mL/kg,呼吸頻率10～12次/分鐘，并根據(jù)呼氣末二氧化碳對呼吸頻率及潮氣量進(jìn)行調(diào)整。術(shù)中維持血壓波動幅度不超過基礎(chǔ)值20%，SpO2不低于95%。術(shù)后患者自主呼吸恢復(fù)后常規(guī)拔管，完全清醒后送回病房。

表1 兩組組患者血液IL-1β、IL-6水平變化

a：P<0.05，與Ⅰ組比較；b：P<0.05，與同組術(shù)前比較。

表2 兩組患者M(jìn)MSE評分變化

a：P<0.05，與Ⅰ組比較；b：P<0.05，與同組術(shù)前比較。

1.2.2 觀察指標(biāo) 與術(shù)前1 d及術(shù)后1 d、3 d、7 d由不明分組情況的隨訪人員進(jìn)行患者認(rèn)知功能評分。采用簡明精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)對患者進(jìn)行評分，術(shù)后評分值與術(shù)前評分值計(jì)算差值作為結(jié)果。分別與麻醉誘導(dǎo)前(T1)、術(shù)后6 h(T2)、術(shù)后24 h(T3),術(shù)后3 d(T4)、7 d(T5)各時間點(diǎn)抽取靜脈血，血樣離心后采用ELISA 法檢測血清IL-1β、IL-6(美國RB 公司)。同時在T2時采用ELISA 法測定血清S-100β濃度。所有數(shù)據(jù)采用公式進(jìn)行校正：校正值=實(shí)測值×術(shù)前Hct/采樣時Hct。分別在術(shù)后6 h、12 h、1 d、3 d、7 d采用視覺模擬評分法(VAS)疼痛評分評價兩組疼痛情況。

2 結(jié)果

兩組患者年齡、性別、受教育程度、ASA分級、麻醉及手術(shù)時間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ⅰ組有5例、Ⅱ組有4例患者術(shù)后追加嗎啡鎮(zhèn)痛；Ⅰ組有2例、Ⅱ組有1例術(shù)后發(fā)熱；Ⅱ組1例患者術(shù)中輸血超過800 mL；以上患者被剔除實(shí)驗(yàn)。Ⅰ組、Ⅱ組分別剩余患者29例和30例。術(shù)后VAS評分兩組在不同時間段比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

T1時兩組患者血漿IL-1β、IL-6比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T2時兩組IL-6均開始升高，T3與T1比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； T3時兩組IL-1β出現(xiàn)增高,T4、T5時逐漸下降。而與Ⅱ組比較， Ⅰ組IL-6在T2、T3時升高顯著(P<0.05)。Ⅱ組IL-1β、IL-6在T4時較T2明顯降低，與Ⅰ組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T5時兩組IL-1β、IL-6均明顯下降，與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。T2時兩組S-100β分別為(1 625±364)pg/mL、 (1 263±174)pg/mL,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

術(shù)前及術(shù)后MMSE評分比較，Ⅰ組與Ⅱ組術(shù)前評分分別為(26.83±3.32)分和(25.14±3.71)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)前與術(shù)后MMSE差值比較，術(shù)后 1 d、3 d兩組均出現(xiàn)MMSE評分下降，但Ⅱ組術(shù)后與術(shù)前差值小于Ⅰ組(P<0.05)。7 d時兩組評分均與術(shù)前接近，兩組間未見差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

3 討論

圍術(shù)期多種病理生理變化可能導(dǎo)致老年患者認(rèn)知功能損害[4]。盡管研究發(fā)現(xiàn)多種圍術(shù)期病理生理改變均與POCD相關(guān)，但POCD的發(fā)生機(jī)制仍不清楚[5]。目前越來越多的研究證據(jù)表明外科創(chuàng)傷引起的中樞炎性反應(yīng)損害在POCD發(fā)生中可能發(fā)揮重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)無論在成年還是老年大鼠在腹部手術(shù)后均因?yàn)橹袠醒仔苑磻?yīng)而導(dǎo)致動物認(rèn)知功能損害[6]。手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的外周炎癥因子釋放可能通過多種機(jī)制介導(dǎo)中樞炎性反應(yīng)[7]，因此通過抑制圍術(shù)期外周及中樞炎性反應(yīng)可能對術(shù)后認(rèn)知功能產(chǎn)生保護(hù)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用COX-2特異性抑制劑后，Ⅱ組患者血漿IL-1β、IL-6在T3明顯低于Ⅰ組，并在T4恢復(fù)接近術(shù)前水平，而Ⅰ組外周炎癥因子的升高延續(xù)時間更長。同時Ⅰ組術(shù)后1 d與3 d MMSE評分較術(shù)前出現(xiàn)明顯下降，而帕瑞昔布組術(shù)后MMSE評分的下降得到改善。既往動物研究發(fā)現(xiàn)IL-1β介導(dǎo)的手術(shù)創(chuàng)傷引起的海馬炎性反應(yīng)可能是POCD發(fā)病的重要機(jī)制之一[8]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后6 h，老年患者血漿IL-6等多種炎癥因子增高的同時出現(xiàn)認(rèn)知功能下降[9]，提示IL-6以及S-100β可以作為POCD的血漿標(biāo)志物。盡管POCD尚缺乏特異性的生化診斷標(biāo)志物，但S-100β已經(jīng)被廣泛作為腦功能損害的診斷標(biāo)志物之一[10]。本研究結(jié)果表明在T2帕瑞昔布組血漿S-100β濃度低于Ⅰ組，提示帕瑞昔布可能減輕了腦組織損害。目前對與POCD的診斷尚缺乏統(tǒng)一測量工具和標(biāo)準(zhǔn)，有些研究設(shè)定術(shù)前及術(shù)后認(rèn)知功能評分的差值的百分比(如20%)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，而某些研究設(shè)定術(shù)后認(rèn)知功能評分的絕對值低于某一標(biāo)準(zhǔn)作為診斷依據(jù)。這些診斷方法盡管一定程度上反映了術(shù)后認(rèn)知功能的變化，但也存在缺點(diǎn)，例如地板效應(yīng)等[11]。因此本研究僅對術(shù)后與術(shù)前MMSE評分差值進(jìn)行組間對比，以觀察處理因素對術(shù)后認(rèn)知水平的保護(hù)作用。為防止人為因素影響，本研究采取盲法讓不知分組情況的兩人進(jìn)行MMSE評分。

帕瑞昔布作為目前臨床常用的COX-2抑制劑，經(jīng)常作為圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥物使用。為防止術(shù)后疼痛對術(shù)后認(rèn)知功能的不利影響，本研究所有患者均采用股神經(jīng)連續(xù)阻滯鎮(zhèn)痛。在生理狀態(tài)下COX-2被外周及中樞多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)而產(chǎn)生保護(hù)性炎性反應(yīng)，同時COX-2在中樞參與了神經(jīng)發(fā)生及突觸可塑性調(diào)節(jié)，并對細(xì)胞周期產(chǎn)生調(diào)控。盡管其有多種重要的生理作用，但過度的神經(jīng)炎性反應(yīng)及COX-2的表達(dá)也會對中樞產(chǎn)生損害作用[12]。最新研究發(fā)現(xiàn)美羅西康對小鼠術(shù)后認(rèn)知能力具有保護(hù)作用：其可以抑制外周COX-2活性，減少了系統(tǒng)性炎性反應(yīng)；抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)及交感系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)，并能透過血腦屏障直接減輕中樞炎性反應(yīng)；同時通過COX-2 非依賴性機(jī)制調(diào)節(jié)了過氧化酶體增殖子受體活性介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，以及應(yīng)激與細(xì)胞因子導(dǎo)致的NF-kB相關(guān)的細(xì)胞反應(yīng)[2]；帕瑞昔布鈉作為COX-2特異性抑制劑，可能通過相同機(jī)制抑制外周與中樞炎癥因子的釋放而發(fā)揮認(rèn)知功能保護(hù)作用。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)COX-2特異性抑制劑帕瑞昔布可能通過減輕外周炎性反應(yīng)而對老年骨科患者術(shù)后認(rèn)知功能產(chǎn)生保護(hù)作用，也可能直接或間接抑制中樞炎性反應(yīng)而發(fā)揮作用。盡管本研究發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑對POCD保護(hù)的積極效應(yīng)，但鑒于COX-2在腦內(nèi)具有廣泛的生理作用，因此目前研究結(jié)果尚不能支持采用COX-2抑制劑作為POCD的防治藥物。

[1]Cao XZ,Ma H,Wang JK,et al.Postoperative cognitive deficits and neuroinflammation in the hippocampus triggered by surgical trauma areexacerbated in aged rats[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2010,34(8):1426-1432.

[2]Kamer AR,Galoyan SM,Haile M,et al.Meloxicam improves object recognition memory and modulates glial activation after splenectomy in mice[J].Eur J Anaesthesiol,2012,29(7):332-337.

[3]Blumenthal S,Borgeat A,Neud?rfer C,et al.Additional femoral catheter in combinationwith popliteal catheter for analgesia after major ankle surgery[J].Br J Anaesth,2011,106(3):387-393.

[4]Newman S,Stygall J,Hirani S,et al.Postoperative cognitive dysfunction after noncardiac surgery:a systematic review[J].Anesthesiology,2007,106(3):572-590.

[5]Kadoi Y,Goto F.Factors associated with postoperative cognitive dysfunction in patients undergoing cardiac surgery[J].Surg Today,2006,36(12):1053-1057.

[6]Wan YJ,Xu J,Ma DQ,et al.Postoperative impairment of cognitive function in rats:a possible role for cytokine-mediated inflammation in the hippocampus[J].Anesthesiology,2007,106(3):436-443.

[7]Dilger RN,Johnson RW.Aging,microglial cell priming,and the discordant central inflammatory response to signals from the peripheral immune system[J].J Leukoc Biol,2008,10(84):4932-4939.

[8]Cibelli M,Fidalgo AR,Terrando N,et al.Role of interleukin-1 beta in postoperative cognitive dysfunction[J].Ann Neurol,2010,68(3):360-368.

[9]Li YC,Xi CH,An YF,et al.Perioperative inflammatory response and protein S-100β concentrations - relationship with post-operative cognitive dysfunction in elderly patients[J].Acta Anaesthesiol Scand,2012,56(5):595-600.

[10]馬素美，徐志新，張際春，等．烏司他丁對心肺轉(zhuǎn)流患者血漿S-100β蛋白,炎性因子及認(rèn)知功能的影響[J]．臨床麻醉學(xué)雜志，2011，27(9)：878-880．

[11]Deiner S,Silverstein JH.Postoperative delirium and cognitive dysfunction[J].Br J Anaesth,2009,103 Suppl 1:41-46.

[12]Minghetti L.Role of COX-2 in inflammatory and degenerative brain diseases[J].Subcell Biochem,2007,42:127-141.

Effects of parecoxib on plasma inflammatory factors and early cognitive function in the elderly patients undergoing knee replacement*

ChenXuejun,LiPeng△,XuGuangmin

(DepartmentofAnesthesiology,SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople'sHospital,Chengdu,Sichuan610072,China)

Objective To investigate the impact of the COX-2 specific inhibitor parecoxib on postoperative serum cytokines and early cognitive function in the elderly patients undergoing knee replacement.Methods Seventy-two elderly patients undergoing knee replacement were divided into a control group (group Ⅰ) and parecoxib group (group Ⅱ).MMSE score were compared at preoperative 1 d and postoperative 1 d,3 d,7 d.Before induction of anesthesia (T1),postoperative 6 h (T2),1 d (T3),3 d (T4),7 d (T5),the serum IL-1β,IL-6 concentrations were measured,meanwhile the serum S-100β were measured in T2.Results At postoperative 1 d,3 d,the MMSE score in group Ⅰ was significantly lower compared with the preoperative (P<0.05).IL-6 in T2,IL-1β in T3increased in both group.In group Ⅱ,three days later,the exaltation of plasma inflammatory factors returned to the preoperative level,but this process last untill T5in group Ⅰ.The plasma concentration of IL-6 in T2,T3,T4and IL-1β in T3,T4in group Ⅰ were higher than group II (P<0.05).At T2,the serum S-100β in group Ⅰ was (1 625 ± 364)pg/mL higher than group Ⅱ(1 263±174)pg/mL(P<0.05).Conclusion The protective effection of COX-2-specific inhibitor parecoxib upon postoperative cognitive decline in elderly patients undergoing orthopedic surgery may be related to inhibition of peripheral cytokine release.

older people;cognition disorders;inflammation;parecoxib

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.06.014

四川省衛(wèi)生廳科研課題(110152)。 作者簡介：陳學(xué)均(1964-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事麻醉與腦方面研究?！?/p>

,E-mail：lipengmazui@qq.com。

R687.4

A

1671-8348(2015)06-0758-03

2014-08-08

2014-12-10)