王維平 熊長青 朱 鵬

(揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇揚(yáng)州225200)

碳酸鑭對高鈣、高磷維持性血液透析患者鈣磷代謝的影響*

王維平 熊長青 朱 鵬

(揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇揚(yáng)州225200)

目的觀察碳酸鑭治療血液透析患者高鈣、高磷血癥的有效性和安全性。方法選擇28例存在高鈣、高磷血癥的維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者，每日3餐餐中予嚼服碳酸鑭咀嚼片，治療1，2，3個(gè)月后對血鈣、血磷和PTH水平進(jìn)行分析評估，并觀察不良反應(yīng)。結(jié)果患者口服碳酸鑭治療后血磷、鈣磷乘積水平明顯下降，而血清鈣、甲狀旁腺激素等指標(biāo)在治療前后并無明顯變化(P＞0.05)。在服用碳酸鑭過程中，無1例患者因嚴(yán)重的不良反應(yīng)中斷治療。結(jié)論碳酸鑭能夠安全和有效地降低MHD患者的血磷及鈣磷乘積水平。

高磷血癥;維持性血液透析;碳酸鑭

在終末期腎臟病(ESRD)患者中，高磷血癥是其常見的并發(fā)癥之一，也是啟動慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)的中心環(huán)節(jié)，而高磷血癥增加慢性腎臟病患者發(fā)病率、病死率和住院率，是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低及治療費(fèi)用增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］，維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的高磷血癥易誘發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，同時(shí)高磷血癥可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，與心血管疾病的發(fā)病率和全因死亡率相關(guān)［2－3］。目前，治療高磷血癥的方法主要有控制飲食中磷的攝入、血液透析和口服磷結(jié)合劑，但前兩者治療效果有限。碳酸鑭是不含鋁和鈣的新型磷結(jié)合劑，本研究觀察了碳酸鑭治療MHD患者高鈣、高磷血癥的療效，觀察其對鈣磷代謝紊亂的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究為單中心、前瞻性、自身前后對照研究，并經(jīng)醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會批準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］:(1)高磷血癥:透析前血清磷水平≥1.78 mmol/L(5.5 mg/dl)。原使用碳酸鈣等磷結(jié)合劑者在2周洗脫期結(jié)束時(shí)透析前血磷＞1.78 mmol/ L;檢測時(shí)間為最大透析間隔后。(2)校正血鈣濃度(mmol/L)=實(shí)測血鈣值+［4－血清白蛋白(g/dl)］×0.8。入選標(biāo)準(zhǔn):穩(wěn)定透析12個(gè)月以上，并且近3個(gè)月透析方案、透析液鈣濃度不變;矯正血鈣≥2.54 mmol/L;已使用含鈣或其他磷結(jié)合劑3個(gè)月或以上，但透析前血磷仍＞1.78 mmol/L，鈣磷乘積＞55 mg2/dl2;近3個(gè)月血壓平穩(wěn)，＜160/90 mmHg;血紅蛋白＞90 g/L，血白蛋白＞35 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，近3個(gè)月有嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥、嚴(yán)重肺部疾病、腫瘤、營養(yǎng)不良、透析不充分者。選擇2013年1月至2014年8月期間在我院血液凈化中心行維持性血透的患者共28例。男18例，女10例。平均年齡(42.8±17.6)歲，血液透析時(shí)間20～137個(gè)月，平均(51±10.7)個(gè)月。每周透析3次，每次4 h。采用旭化成APS-18u聚砜膜透析器，面積1.8 m2，透析液鈣離子濃度1.5 mmol/L。透析時(shí)血流量為220～300 ml/min，透析液流量為500 ml/min。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎11例，糖尿病腎病4例，高血壓腎病2例，痛風(fēng)性腎病2例，多囊腎2例，梗阻性腎病2例，其它5例。

1.2 方法所有患者在維持原有穩(wěn)定飲食習(xí)慣、透析方案的基礎(chǔ)上，停用所有磷酸鹽結(jié)合劑以及影響磷吸收的藥物包括復(fù)方酮酸制劑、維生素D或其衍生物、鈣劑等2周，均服用碳酸鑭(英國HAMOL公司，批號為AEl61)，分在三餐進(jìn)食時(shí)咀嚼服用。初始劑量:血磷為1.78～2.26 mmol/L時(shí)，碳酸鑭劑量為250 mg/次，3次/d，餐中咀嚼服用;血磷≥2.26 mmol/L時(shí)為500 mg/次，3次/d。治療第4周后根據(jù)血磷水平調(diào)整藥物劑量:血磷＞1.78 mmol/L時(shí)，劑量增加250 mg/次;血磷在1.13～1.78 mmol/L時(shí)，維持原劑量;血磷＜1.13 mmol/L時(shí)，如使用500 mg/次，則減少250 mg/次;如使用為250 mg/次，則停藥。治療周期為3個(gè)月。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［5］治療期末的血磷水平相對基線的變化量;顯效:治療8周血磷水平≤1.78 mmol/L;有效:用藥后血磷水平下降超過25%，但血磷水平＞1.78 mmol/L;無效:用藥后血磷水平不下降或升高;顯效率與有效率合為總有效率。

1.4 觀測指標(biāo)分別于試驗(yàn)前、服藥后1、2、3個(gè)月查血鈣、血磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素，并計(jì)算鈣磷乘積及校正血鈣。觀察患者服藥后高鈣血癥及其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，治療前后不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測量方差分析，P≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化見表1。治療1、2、3個(gè)月后血磷、鈣磷乘積均下降，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療后1個(gè)月、2個(gè)月后矯正血鈣有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療3個(gè)月后與治療前相比，矯正血鈣下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療前后，PTH、堿性磷酸酶、血漿白蛋白無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 治療前后相關(guān)臨床指標(biāo)變化(n=28，±s)

表1 治療前后相關(guān)臨床指標(biāo)變化(n=28，±s)

注:組內(nèi)比較與治療前相比，*P＜0.05。

治療時(shí)間矯正血鈣(mmol/L)血磷(mmol/L)鈣磷乘積(mg2/dl2) PTH (pg/ml)堿性磷酸酶(mmol/L)白蛋白(g/L)治療前2.73±0.312.49±0.3276.84±12.23695.38±116 678.78±113.08192.45±68.3839.17±7.57.84195.62±78.6538.84±8.01 1個(gè)月2.70±0.291.81±0.26*56.95±13.11*633.42±105.32193.98±63.8837.79±10.05 2個(gè)月2.61±0.271.54±0.19*53.76±12.79*664.88±123.65182.68±71.5240.02±9.91 3個(gè)月2.45±0.28*1.56±0.21*53.91±12.12*

2.2 療效評價(jià)28例患者中，顯效21例(75%)，有效5例(17.9%)，無效2例(7.1%)，總有效率92.9%。

2.3 不良反應(yīng)在服用碳酸鑭過程中，僅有2例患者出現(xiàn)輕微的胃部不適，惡心，減量口服后癥狀緩解，未見肝功能損害病例，無1例患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷治療。

3 討論

慢性腎衰竭(CRF)患者普遍存在鈣磷代謝紊亂，高磷血癥可直接或間接引起腎性骨營養(yǎng)不良，2005年改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease improving global outcomes，KDIGO)將CRF的鈣磷代謝異常及其相關(guān)系統(tǒng)損傷，定義為慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常(CKD-MBD)。腎衰竭時(shí)，腎臟排磷顯著減少導(dǎo)致高磷血癥，進(jìn)一步導(dǎo)致鈣磷乘積增高，并引起骨外組織異常磷酸鈣沉積，導(dǎo)致心腦血管系統(tǒng)的異常鈣化和相應(yīng)的功能失調(diào)。另外，高血磷還可以直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞骨橋接素和堿性磷酸酶的表達(dá)而促進(jìn)血管鈣化［6］，CRF患者心腦血管疾病是制約患者長期生存率和生存質(zhì)量的重要因素。在終末期腎臟疾病患者中，持續(xù)的高磷血癥及鈣磷沉積升高與患者的病死率呈正相關(guān)。血磷每升高1 mg/dl，急性心肌梗死的危險(xiǎn)性增加35%［7］。有學(xué)者對327644例慢性腎臟病患者進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)高磷血癥與死亡率顯著相關(guān)，是透析患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。所以2009年KDIGO指南建議透析患者血磷目標(biāo)值為1.13～1.78 mmol/L(3.5～5.5 mg/dl)，血鈣為2.10～2.37 mmol/L(8.4～9.5 mg/ dl)，鈣磷乘積＜55 mg2/dl2［9］。

目前，治療高磷血癥的方法主要有控制飲食中磷的攝入、血液透析和口服磷結(jié)合劑。一般血液透析難以清除足夠的磷，而低蛋白飲食雖可降低血磷但又會增加患者營養(yǎng)不良，對于嚴(yán)重甲旁亢患者，可采用甲狀旁腺切除加自體移植術(shù)。我國血液透析患者高磷血癥發(fā)病率高，雖然含鈣磷結(jié)合劑可有效降低血磷水平，但含鈣制劑常引起有害的鈣超載，使血管鈣化和心血管事件以及死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步加重［10］。在血磷未達(dá)標(biāo)時(shí)，原有的鈣制劑不能加量，甚至必須減量，導(dǎo)致高磷血癥的治療棘手，從而限制了臨床應(yīng)用。因此，尋找有效、安全的控制高磷血癥藥物是臨床上極為迫切的任務(wù)。

碳酸鑭是新近開發(fā)出的不含鋁及鈣的新型磷結(jié)合劑，它含有的三價(jià)陽離子鑭與磷有高度的親和力。在磷結(jié)合劑的等效劑量研究中，如果將碳酸鈣與磷的結(jié)合能力定義為1，那么醋酸鈣、司維拉姆、氫氧化鋁和元素鑭的相對磷結(jié)合系數(shù)分別為1.00、0.75、1.50和2.00［11］，可見碳酸鑭是一種結(jié)合能力很強(qiáng)的結(jié)合劑。鑭離子在胃內(nèi)酸性環(huán)境中從碳酸鹽中釋放出來，與食物中的磷結(jié)合，形成磷酸鑭，不影響維生素的吸收，該復(fù)合物水溶性低、胃腸吸收少，隨糞便排出體外。此外，碳酸鑭的水溶性很低，主要通過肝臟途徑排泄，少量經(jīng)過腸壁進(jìn)入腸道排泄，經(jīng)腎臟排泄量極少，因此在腎功能不全患者的排泄與健康人群無明顯差異，不會引起鑭蓄積，安全性較高。碳酸鑭與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑(司維拉姆、含鈣磷結(jié)合劑)治療血液透析患者高磷血癥的Meta分析［12］表明，兩者降低血磷水平的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但碳酸鑭治療組高鈣血癥發(fā)生率低于傳統(tǒng)磷結(jié)合劑，而治療前后PTH未見明顯變化。本研究選擇高鈣、高磷血液透析患者，經(jīng)2周洗脫期后予以碳酸鑭治療，結(jié)果表明，治療后血磷、鈣磷乘積明顯下降(P＜0.05)，總有效率92.9%，治療3個(gè)月后血鈣較治療前下降(P＜0.05)，而治療前后PTH差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hutchison AJ等［13］對碳酸鑭的長期有效性和安全性進(jìn)行長達(dá)6年的研究，結(jié)果顯示接受碳酸鑭治療的患者血磷濃度和鈣磷乘積持續(xù)降低6年以上，沒有新的或非預(yù)期的不良反應(yīng)發(fā)生，延長治療時(shí)間沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率升高。

綜上所述，碳酸鑭能有效降低MHD患者血磷和鈣磷乘積，且血鈣水平無明顯不良影響，不會引起高鈣血癥，更加安全、有效。但是本研究觀察病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，同時(shí)缺少空白對照，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，設(shè)置適當(dāng)?shù)年幮詫φ者M(jìn)行觀察研究。

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Effect of lanthanum carbonate on serum calcium-phosphate metabolism in dialysis patients with hypercalcinemia and hyperphosphatemia

WANG Wei-ping XIONG Chang-qing ZHU Peng
(Dept.of Nephrology，Jiangdu People＇s Hospital of Yangzhou，Yangzhou 225200，China)

Objective:To assess the efficacy and side effects of lanthanum carbonate in maintenance hemodialysis (MHD)patients with hypercalcinemia and hyperphosphatemia.Methods:Twenty-eight MHD patients with hypercalcinemia and hyperphosphatemia were prescribed with lanthanum carbonate，three times a day in mealtime.Before and after using lanthanum carbonate therapy for 1，2 and 3 months，the serum calcium，phosphorus and intact parathyroid hormone were measured，and the side effects were also observed.Results:After treatment，serum phosphorus and calcium-phosphorus products decreased significantly(P＜0.05).The serum calcium，and serum parathyroid hormone showed no obvious variation(P＞0.05).The side effects of lanthanum carbonate were weak.No patient dropped therapy and no serious adverse events were observed.Conclusion:The management of hyperphosphatemia with lanthanum carbonate in MHD patients is safe and effective.

hyperphosphatemia;maintenance hemodialysis;lanthanum carbonate

R589.5

A

1004-7115(2015)07-0762-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.07.013

2015-01-16)

王維平(1970－)，男，江蘇興化人，主任醫(yī)師，本科，主要從事腎臟病與血液透析工作。