羅小歡 夏 薇 蘇 寧 王 維 曾艷華

廣東省廣州市第一人民醫(yī)院生殖健康與不孕癥?？疲?10180）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是導(dǎo)致育齡婦女不孕的常見病因之一，文獻(xiàn)報道其發(fā)生率為5%～10%［1］，PCOS以持續(xù)性無排卵、閉經(jīng)、高雄激素血癥和多囊卵巢為主要特征，占排卵性不孕的50%～70%。促排卵方案聯(lián)合宮腔內(nèi)人工授精（IUI）有助于PCOS性不孕患者獲得妊娠。隨著不同促排卵藥物的出現(xiàn)，各種促排卵藥物及其配伍方案均被應(yīng)用于治療PCOS性不孕。本文對不同促排卵方案用于PCOS患者IUI的效果進行分析，旨在篩選出最優(yōu)促排卵方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析本科2010年1月～2013年12月339例PCOS不孕癥患者634個IUI周期的臨床資料?；颊吣挲g27.91±2.99（22～34）歲，不孕年限2.68±1.89（1～8）年，其中原發(fā)不孕225例，繼發(fā)不孕114例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2003年鹿特丹PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；②IUI治療前均予以達(dá)英－35或加用二甲雙胍、地塞米松等預(yù)治療3～6個月，高泌乳素血癥者予以溴隱亭調(diào)節(jié)，月經(jīng)周期第1～3天查性激素結(jié)果基本正常。③行子宮輸卵管造影或腹腔鏡證實至少一側(cè)輸卵管通暢；④男方精液常規(guī)符合IUI標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)日前向運動精子總數(shù)≥10×106/ml。排除合并子宮、宮頸、輸卵管及免疫因素導(dǎo)致的不孕，因個人原因中途放棄治療的周期數(shù)不納入統(tǒng)計數(shù)據(jù)。所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2 分組

根據(jù)采用的促排卵藥物及其配伍進行分組，分別是氯米芬（CC）組（84周期）、來曲唑（LE）組（76周期）、尿促性素（HMG）組（153周期）、卵泡刺激素（FSH）組（45周期）、CC＋HMG組（96周期）、CC＋FSH組（75周期）、LE＋HMG組（49周期）和LE＋FSH組（56周期），將8組方案歸類為單純口服藥物組（CC組和LE組）、促性腺激素（Gn）組（HMG組和FSH組）、CC聯(lián)合藥物組（CC＋HMG組和CC＋FSH組）和LE聯(lián)合藥物組（LE＋HMG組和LE＋FSH組）。

1.3 方法

1.3.1 促排卵治療 CC組（CC，50mg/片，塞浦路斯高特制藥有限公司）：月經(jīng)周期第5天或者撤藥性出血第5天開始口服CC 50～150mg/d，連用5d；LE組（LE，2.5mg/片，江西恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）：月經(jīng)周期第5天或者撤藥性出血第5天開始口服LE 5mg/d，連用5d；HMG及FSH 組：月經(jīng)第5天開始肌內(nèi)注射HMG（樂寶得，75U/支，珠海麗珠集團麗珠制藥廠）或者FSH（麗申寶，75U/支，珠海麗珠集團麗珠制藥廠）37.5～150U/d，連用5d。上述用藥5d后均行陰道B超監(jiān)測，根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整用藥方案或劑量，直至人絨毛膜促性腺激素（hCG）日；聯(lián)合藥物組（CC＋HMG、CC＋FSH、LE＋HMG、LE＋FSH）：當(dāng)連續(xù)口服CC或者LE 5d后行陰道B超仍未見優(yōu)勢卵泡時，添加HMG或者FSH 37.5～75U/d進一步促進卵泡發(fā)育［3］，并根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整用藥劑量，直至hCG日。

1.3.2 卵泡監(jiān)測及手術(shù)時間 各組均以陰道B超監(jiān)測卵泡生長發(fā)育，結(jié)合黃體生成激素（LH）試紙、宮頸黏液Insler評分［4］決定IUI手術(shù)時間。B超監(jiān)測優(yōu)勢卵泡直徑≥16mm時，開始每天驗?zāi)騆H，當(dāng)優(yōu)勢卵泡平均直徑達(dá)18～20mm時，宮頸黏液評分≥8分，驗?zāi)騆H（＋）時，于當(dāng)天注射hCG（5000U/支，珠海麗珠集團麗珠制藥廠）或注射促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH－a，達(dá)必佳，0.1mg/支，瑞士輝凌制藥有限公司）誘發(fā)排卵（卵泡數(shù)≤2個，肌內(nèi)注射hCG 5000～10 000U；卵泡數(shù)≥3個，皮下注射達(dá)必佳0.2mg），24h后行IUI；驗?zāi)?LH（－）時，當(dāng)天晚上22：00點注射hCG或達(dá)必佳，36h后行IUI。排卵后予以黃體支持：肌注黃體酮（20mg/支，浙江仙琚制藥有限公司）20mg/d，共14d或者h(yuǎn)CG 2000U，1次/3d，共3次；口服地屈孕酮（達(dá)芙通，10mg/片，荷蘭 Abbott Biologicals B.V.）20mg/d或者黃體酮膠囊（益瑪欣，100mg/粒，浙江仙琚制藥有限公司）200mg/d，共14d；若予達(dá)必佳誘發(fā)排卵則加用口服戊酸雌二醇（補佳樂，1mg/片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司 ）2mg/d，共14d。本科黃體支持方法采用口服黃體酮類藥物（黃體酮膠囊或者地屈孕酮）聯(lián)合肌注hCG或者肌注黃體酮進行。

1.3.3 精液處理 根據(jù)精液情況采用上游法或者密度梯度法收集精子。處理后前向運動精子總數(shù)均≥10×106/ml。

1.3.4 觀察項目 比較各組患者年齡、不孕年限、體重指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)內(nèi)分泌指標(biāo)、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（AFC）、優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵數(shù)、單卵泡發(fā)育成熟率、最大卵泡直徑、到達(dá)hCG日天數(shù)、初始及手術(shù)日子宮內(nèi)膜厚度、Gn使用天數(shù)及使用總量、黃素化未破裂卵泡綜合征（LUFS）和卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠和異位妊娠發(fā)生率等。

1.3.5 妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者IUI后14d返院行尿hCG或者血β-hCG檢測，hCG（＋）者IUI后5周行陰道B超，如見宮內(nèi)孕囊或原始心管搏動確定為臨床妊娠。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS16.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，不同組間的均數(shù)比較采用F檢驗，兩兩均數(shù)比較采用SNK－q檢驗，率的比較采用χ2檢驗或者校正χ2檢驗、Fish檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征

各組患者年齡、不孕年限、BMI、AFC、基礎(chǔ)FSH、LH/FSH、睪酮（T）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同促排卵方案組患者基本特征比較（±s）

表1 不同促排卵方案組患者基本特征比較（±s）

年齡（歲） 28.43±1.72 28.74±2.62 28.01±2.84 28.19±3.29 28.06±3.25 29.67±1.16 26.83±3.37 27.3±2.11 1.28 0.26不孕年限 2.29±0.76 2.74±2.16 2.58±1.54 2.90±2.34 3.09±1.36 2.33±1.58 2.75±2.11 2.50±1.57 0.83 0.56 BMI（kg/m2） 21.84±2.15 20.96±3.24 22.49±3.41 23.25±4.02 22.41±2.75 21.43±1.72 22.58±3.22 22.96±3.63 1.16 0.33 AFC （個） 17.57±5.81 19.05±5.89 16.06±5.24 16.23±4.65 16.94±5.32 17.00±6.87 18.80±6.32 19.80±6.53 1.26 0.27 bFSH （U/L） 6.68±1.23 6.21±1.04 6.41±1.74 7.02±2.00 5.90±1.64 6.17±0.41 5.23±1.42 5.79±0.81 1.51 0.18 LH/FSH 1.10±0.45 1.24±0.65 1.19±0.74 1.19±0.86 1.58±0.88 1.48±0.70 1.30±075. 1.13±770. 1.10 0.37 T（nmol/L） 1.91±0.53 1.87±0.65 1.87±0.69 1.76±0.47 1.85±0.71 1.94±0.28 1.88±0.46 2.42±0.26 1.29 0.26

2.2 不同促排卵方案卵泡發(fā)育情況比較

比較各組hCG日優(yōu)勢卵泡（直徑＞14mm）數(shù)和排卵數(shù)，Gn組（FSH組、HMG組）及CC聯(lián)合藥物組（CC＋HMG組、CC＋FSH組）的優(yōu)勢卵泡數(shù)和排卵數(shù)均多于單純口服藥物組（CC組、LE組）及LE聯(lián)合藥物組（LE＋HMG組、LE＋FSH組），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而Gn組與CC聯(lián)合藥物組比較，單純口服藥物組與LE聯(lián)合藥物組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。比較各組單卵泡發(fā)育成熟率以LE組最高，與其余7個組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；而CC組和LE聯(lián)合藥物組（LE＋HMG組、LE＋FSH組）的單卵泡發(fā)育成熟率亦高于Gn組（FSH組、HMG組）和CC聯(lián)合藥物組（CC＋HMG組、CC＋FSH組），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；CC組與LE聯(lián)合藥物組比較、Gn組與CC聯(lián)合藥物組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。比較各組到達(dá)hCG日所需天數(shù)，HMG組、CC＋HMG組、LE＋HMG組均多于單純口服藥物組（CC組、LE組），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），HMG組、CC＋HMG組和LE＋HMG組到達(dá)hCG日所需天數(shù)與FSH組、CC＋FSH組和LE＋FSH組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。單純口服藥物組（CC組、LE組）與FSH組、CC＋FSH組、LE＋FSH組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。各組最大卵泡直徑、LUFS發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 不同促排卵方案組的卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜情況

2.3 不同促排卵方案子宮內(nèi)膜厚度比較

各組初始子宮內(nèi)膜厚度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。手術(shù)日子宮內(nèi)膜厚度CC組最薄，與其余各組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），剩余7個組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對于促排過程中子宮內(nèi)膜較薄的部分周期，使用了補佳樂等增加子宮內(nèi)膜厚度的藥物，但CC組手術(shù)日子宮內(nèi)膜厚度＜8mm仍有9個周期，占10.71%（9/84），與其余各組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 Gn使用天數(shù)和使用總量比較

聯(lián)合藥物組（CC＋HMG組、LE＋HMG組、CC＋FSH組、LE＋FSH組）使用Gn的天數(shù)及使用支數(shù)均少于Gn組（FSH組、HMG組），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而FSH組與 HMG組比較及CC＋HMG組、LE＋HMG組、CC＋FSH 組、LE＋FSH組4個組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 不同促排卵方案組Gn使用情況（±s）

表3 不同促排卵方案組Gn使用情況（±s）

＊與聯(lián)合藥物組比較P＜0.05

F P Gn使用天數(shù)（d） 6.88±2.35＊ 6.88±2.35＊ 7.34±2.99 6.33±2.07 8.95±5.39 6.70±2.26 2.5項 目 HMG組 FSH組 CC＋HMG組 CC＋FSH組 LE＋HMG組 LE＋FSH組5 0.04 4 0.02 Gn使用總量（支） 17.86±10.28＊ 12.96±7.04＊ 7.84±3.80 6.31±4.43 8.92±3.82 6.88±2.35 2.3

2.5 妊娠結(jié)局及并發(fā)癥的發(fā)生率

339對患者夫婦共行634個IUI周期，109個周期獲得臨床妊娠，周期臨床妊娠率為17.19%（109/634），累計妊娠率為32.15%（109/339）；另有13個IUI周期早期自然流產(chǎn)或者胚胎停止發(fā)育，流產(chǎn)率為11.93%（13/109）；4個周期為異位妊娠，異位妊娠率為3.67%（4/109）；78例單胎妊娠，11例雙胎妊娠，3例三胎妊娠（均減胎為單胎或者雙胎），多胎妊娠率12.84%（14/109）；發(fā)生輕度 OHSS 4例，發(fā)生率0.63%（4/634），無中、重度 OHSS發(fā)生。CC組的臨床妊娠率除與LE組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義外（P＞0.05），明顯低于其余6個組（P＜0.05）。LE組的臨床妊娠率高于CC組低于其余6組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。各組間流產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。HMG組及FSH組分別出現(xiàn)了3例及1例輕度OHSS，其余各組均未發(fā)生。多胎妊娠HMG組7例，F(xiàn)SH組4例，CC＋HMG組、CC＋FSH組和LE＋HMG組各有1例。CC組、HMG組、FSH組和LE＋HMG組各出現(xiàn)1例異位妊娠。見表4。

表4 不同促排卵方案組IUI臨床結(jié)局比較

3 討論

PCOS是婦產(chǎn)科的常見病及多發(fā)病，對育齡期婦女最大的困擾是由于排卵障礙而導(dǎo)致不孕，故需要對PCOS不孕癥患者采用個體化促排卵治療。PCOS不孕癥患者對促排卵藥物的敏感性反應(yīng)不一，本文通過研究不同促排卵藥物及其配伍在PCOS不孕癥患者IUI中的應(yīng)用，希望找到一種具有較高臨床妊娠率，又能減少OHSS及多胎妊娠發(fā)生的優(yōu)選方案。Willis等［5］研究認(rèn)為Gn類藥物促排卵比單獨口服藥物有較高的妊娠率，但有較高的OHSS發(fā)生率、多胎妊娠率及成本，聯(lián)合促排方案可減低其風(fēng)險而不影響妊娠率，且彌補了口服藥物的缺點。

本研究比較8種促排卵方案的優(yōu)勢卵泡數(shù)和排卵數(shù)發(fā)現(xiàn)，Gn組和CC聯(lián)合藥物組的優(yōu)勢卵泡數(shù)和排卵數(shù)均多于單純口服藥物組和LE聯(lián)合藥物組，4例輕度OHSS均出現(xiàn)在Gn組，14例多胎妊娠出現(xiàn)在Gn組和聯(lián)合藥物組（Gn組11例，聯(lián)合藥物組3例），其余各組均未發(fā)生。當(dāng)應(yīng)用CC促排卵未能成功誘導(dǎo)優(yōu)勢卵泡時，添加Gn可有效改善卵泡發(fā)育，明顯提高卵泡的數(shù)量和生長速度。對于PCOS等合并排卵障礙的患者來說，應(yīng)用Gn可促使多個卵泡發(fā)育并排出，但易導(dǎo)致OHSS及增加多胎妊娠率。由于使用hCG誘發(fā)排卵以及黃體支持容易導(dǎo)致OHSS的發(fā)生，以及妊娠后可能進一步加重OHSS，因此在促排卵周期中當(dāng)成熟卵泡數(shù)≥3個，使用GnRH－a代替hCG誘發(fā)排卵以及使用肌注黃體酮代替hCG進行黃體支持以減少發(fā)生OHSS的風(fēng)險。目前國內(nèi)外多數(shù)報道顯示GnRH－a代替hCG誘發(fā)排卵，其排卵率、妊娠率以及卵子質(zhì)量相仿，但OHSS的發(fā)生率及程度較低［6－7］。

8種促排卵方案中，以LE的單卵泡發(fā)育成熟率最高（63/76，82.89%），與其余7組比較有差異。這與有關(guān)研究報道使用LE促排卵單卵泡率81.6%［8－9］相 似。這 可 能 與 LE 半 衰 期 較 短 （約48h），使用LE出現(xiàn)優(yōu)勢卵泡后體內(nèi)雌激素增多，通過負(fù)反饋抑制FSH的釋放，從而減少卵泡的發(fā)育有關(guān)。LE聯(lián)合藥物組的單卵泡發(fā)育成熟率亦高于Gn組及CC聯(lián)合藥物組，可見即使添加Gn，LE聯(lián)合藥物組仍有較高的單卵泡周期數(shù)。

傳統(tǒng)上認(rèn)為CC是PCOS不孕癥患者的一線促排卵藥物，由于其安全、方便、經(jīng)濟等優(yōu)點廣泛應(yīng)用于臨床［10］，但存在對子宮內(nèi)膜影響大，排卵率高、妊娠率低等缺點［11］。本研究亦發(fā)現(xiàn)，在初始子宮內(nèi)膜厚度無差異的基礎(chǔ)上，術(shù)日子宮內(nèi)膜的厚度以CC組最??；即使使用了補佳樂和阿司匹林等增加子宮內(nèi)膜厚度的藥物，CC組術(shù)日仍有9個促排周期的子宮內(nèi)膜＜8mm，與其余各組比較有差異。但CC聯(lián)合藥物組的子宮內(nèi)膜厚度明顯大于CC組，可見CC聯(lián)合用藥方案可明顯改善子宮內(nèi)膜的厚度，彌補了單純口服CC的不足。

臨床工作中常根據(jù)PCOS患者的特點采用HMG低劑量（37.5～75U）遞增方案促進卵泡發(fā)育。Balassch等［12］研究顯示PCOS患者采用37.5 U低劑量的Gn方案足以促進卵泡發(fā)育，但低劑量遞增的方案也增加了部分周期的治療時間和Gn使用數(shù)量。本研究發(fā)現(xiàn)到達(dá)hCG日平均天數(shù)，HMG組、CC＋HMG組、LE＋HMG組分別多于CC組及LE組，除口服CC或者LE 5d后陰道B超未見優(yōu)勢卵泡時再添加HMG從而增加了治療天數(shù)外，也與使用HMG時許多周期采用低劑量（37.5U）遞增的促排卵方案有關(guān)，從而使部分周期的治療時間與Gn的總使用劑量增加。另外，Badawy等［13］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥方案可以明顯減少Gn的使用時間及使用劑量，與本研究結(jié)果相符。連續(xù)5d的口服藥物可促使一批小卵泡的發(fā)育，但下丘腦的負(fù)反饋效應(yīng)使Gn分泌仍未達(dá)到卵泡優(yōu)勢化的閾值，在此基礎(chǔ)上再添加外源性Gn，可明顯增加卵泡的生長速度，也可減少Gn的使用時間和使用劑量。

CC組的臨床妊娠率除與LE組比較無差異，明顯低于其余6組，與Papageorgiou等［14］的薈萃分析相似，可能與其抗雌激素作用導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，子宮容受性下降有關(guān)。Gn組和聯(lián)合藥物組的臨床妊娠率相當(dāng)，聯(lián)合藥物獲得滿意的妊娠率可能與添加Gn后彌補改善了單純口服藥物的不足有關(guān)。

綜上所述，PCOS患者各種促排卵治療方案各有優(yōu)缺點，均切實可行，但CC的妊娠率較低，可能與其抗雌激素作用有關(guān)；LE有較高的單卵泡發(fā)育成熟率，單獨使用或與Gn聯(lián)合應(yīng)用均可獲得滿意的妊娠率；Gn組和聯(lián)合藥物組的臨床妊娠率相當(dāng)，但單獨使用Gn伴隨較高的OHSS發(fā)生率和多胎妊娠率，而聯(lián)合促排方案則可明顯減少Gn的使用天數(shù)及總使用量，減少OHSS的發(fā)生率和多胎妊娠率。綜上所述，聯(lián)合促排方案更加合理、經(jīng)濟、有效，值得推廣。

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