賀 媛 彭左旗 韓程成 吳向明 馬 旭，＊

1.國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所（北京，100181）；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部；3.浙大諾特營(yíng)養(yǎng)中心

多囊卵巢綜合征（PCOS）是女性最常見的內(nèi)分泌與代謝紊亂性疾病之一，其臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、不孕、肥胖、多毛等，各國(guó)報(bào)道其發(fā)病率為2%～28%，我國(guó)為5.6%［1］。PCOS是引起無(wú)排卵性不孕的主要原因，可影響育齡婦女生育功能，又可引起糖尿病、高血壓、高血脂、心血管疾病及子宮內(nèi)膜病變等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，嚴(yán)重影響婦女的生存質(zhì)量［2］。目前PCOS發(fā)病機(jī)制仍不明確，多種研究認(rèn)為PCOS可能是一種多基因遺傳病，其發(fā)病可能是遺傳和環(huán)境因素交互作用的結(jié)果，危險(xiǎn)因素包括家族史、低出生體重、肥胖、飲食結(jié)構(gòu)不合理及缺乏運(yùn)動(dòng)等［3］。研究證實(shí)肥胖與PCOS可互為因果，低齡女性肥胖可引起月經(jīng)異常和稀發(fā)排卵，從而促使PCOS發(fā)生，而伴肥胖的PCOS患者可以導(dǎo)致更為嚴(yán)重的高雄激素血癥、胰島素抵抗和其他生殖內(nèi)分泌紊亂［3］。研究表明，適度減重可有效改善PCOS患者的臨床表現(xiàn)，如降低高雄激素和高胰島素水平，恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)、排卵甚至妊娠，并且減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生［4］。所以減輕體重是幫助PCOS患者改善內(nèi)分泌水平與恢復(fù)排卵的重要措施之一。因肥胖型PCOS患者對(duì)藥物治療的敏感性較差［5］，近年來(lái)國(guó)外學(xué)者將與肥胖及代謝綜合征相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)因素作為PCOS飲食危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討并取得一定進(jìn)展，而國(guó)內(nèi)有關(guān)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的研究數(shù)據(jù)依然有限。本研究通過(guò)對(duì)肥胖型PCOS患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，減輕并控制患者體重，分析營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)肥胖型PCOS不孕癥的改善效果并探討其相關(guān)機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2008年6月～2009年2月在浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院確診為肥胖型PCOS的女性患者。診斷依據(jù)為2003年美國(guó)與歐洲生殖協(xié)會(huì)在荷蘭鹿特丹制定的推薦標(biāo)準(zhǔn)：①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②雄激素水平升高的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥；③卵巢多囊性改變。以上3項(xiàng)中符合2項(xiàng)即判斷為PCOS。此外，納入標(biāo)準(zhǔn)還包括體重指數(shù)（BMI）為25.0～45.0kg/m2，年齡為17～37歲；排除男方及輸卵管因素導(dǎo)致的不孕，垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌疾病，無(wú)心、肝、腎疾病史。

1.2 研究方法

研究對(duì)象分為對(duì)照組和干預(yù)組。干預(yù)組給低碳水化合物飲食，干預(yù)時(shí)間為8周，0～4周為減重期，＞4～8周為維持期，營(yíng)養(yǎng)師依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的營(yíng)養(yǎng)代餐方案對(duì)每位患者進(jìn)行培訓(xùn)，教會(huì)如何使用營(yíng)養(yǎng)干預(yù)輔助工具及各階段的食物選擇原則，此外營(yíng)養(yǎng)師通過(guò)電話、網(wǎng)絡(luò)或短信方式與患者定期聯(lián)系，了解當(dāng)天的飲食情況及當(dāng)天體重等參數(shù)，針對(duì)患者的問(wèn)題給予及時(shí)處理。減重期膳食蛋白質(zhì)供能比40%～45%，脂類供能比30%～35%，碳水化合物供能比20%～25%；維持期蛋白質(zhì)供能比25%～30%，脂類供能比30%，碳水化合物供能比40%～45%，碳水化合物主要來(lái)源于低升糖指數(shù)（GI）的食物。對(duì)照組給予一般性的飲食建議，采用高蛋白、低碳水化合物、高膳食纖維、低熱量的飲食。

1.3 觀察項(xiàng)目

干預(yù)組和對(duì)照組均于干預(yù)前、干預(yù)4周和8周后測(cè)量身高、體重，并計(jì)算BMI［體重（kg）/身高（m2）］。尿人絨毛膜促性腺激素陽(yáng)性為妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共納入研究對(duì)象151例，其中干預(yù)組101例，對(duì)照組50例。兩組對(duì)象年齡、BMI、孕次無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 研究對(duì)象一般情況

2.2 干預(yù)完成情況

干預(yù)組6%的PCOS患者未能完成干預(yù)；76%的PCOS患者體重降低顯著，其中47%的患者能夠維持減重后的體重，其余的29%患者不能維持減重期體重而處于持續(xù)減重階段。

2.3 BMI變化

干預(yù)組干預(yù)4周后與干預(yù)前比較、干預(yù)8周后與干預(yù)4周后比較，BMI值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩組BMI變化值比較也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表2。

2.4 妊娠情況

干預(yù)組妊娠18例（18%），對(duì)照組無(wú)一例妊娠，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

表2 兩組對(duì)象干預(yù)前后BMI及其變化比較（kg/m2，±s）

表2 兩組對(duì)象干預(yù)前后BMI及其變化比較（kg/m2，±s）

＊與干預(yù)前比較P＜0.05 ＃與干預(yù)4周后比較P＜0.05 ＊＊與對(duì)照組比較P＜0.05

BMI對(duì)照組 50 27.6±1.8 --組別 例數(shù) 干預(yù)前 干預(yù)4周后 干預(yù)8周后 △27.4±1.9 0.2干預(yù)組 101 27.7±1.7 26.3±0.4＊ 25.7±1.5＃ 2.0＊＊

3 討論

PCOS是導(dǎo)致育齡期女性不孕的常見原因，尤其是肥胖型PCOS的發(fā)病率更高。此類患者易出現(xiàn)內(nèi)分泌和代謝紊亂，并且高雄激素、胰島素抵抗也較一般患者明顯，加上其對(duì)藥物促排卵等的反應(yīng)也相對(duì)較差，不得不尋求輔助生殖技術(shù)，而其輔助生殖的成功率也較非肥胖型患者低［5］，因此肥胖型PCOS患者伴不孕的治療相對(duì)非肥胖型患者而言更為困難。調(diào)查發(fā)現(xiàn)肥胖型PCOS患者的飲食存在攝入能量過(guò)高、營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)不均衡等問(wèn)題，而飲食能量和結(jié)構(gòu)在代謝類疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用［6］。PCOS作為一種內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病，其糖代謝紊亂的發(fā)生率達(dá)70%左右，提示患者能量攝入過(guò)量和飲食結(jié)構(gòu)異?？赡茉赑COS發(fā)生發(fā)展中起重要作用。因此營(yíng)養(yǎng)干預(yù)控制體重作為一種健康、經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便的方式，已逐步成為肥胖型PCOS伴不孕的一線治療方案。

本研究對(duì)肥胖型PCOS患者進(jìn)行低碳水化合物飲食的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)8周，使其體重下降了8%，結(jié)果顯示干預(yù)組有18%的患者能自然受孕（對(duì)照組無(wú)受孕），可見營(yíng)養(yǎng)干預(yù)治療肥胖型PCOS效果顯著。國(guó)外也有不同飲食方案對(duì)PCOS患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的研究。Saleh等［7］發(fā)現(xiàn)肥胖型PCOS患者體重減輕5%后，89%患者可恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)，其中30%的患者能自然受孕，并且患者血脂、高胰島素和高雄激素血癥也得以改善。Tolino等［8］報(bào)道了114例肥胖型PCOS患者經(jīng)過(guò)飲食控制，體重減輕5%以上，其總睪酮（T）和空腹胰島素（FINS）水平及胰島素曲線下面積（IAUC）均有明顯下降。Mavropoulos等［9］報(bào)道了11例BMI＞27kg/m2的PCOS患者通過(guò)24周低碳水化合物飲食（碳水化合物≤20g/d，豬肉、雞和魚等不限制）后，BMI較前降低了12.1%，F(xiàn)INS、T水平和黃體生成素（LH）與卵泡刺激素（FSH）比值均較干預(yù)前有明顯的降低。

大量研究認(rèn)為，肥胖造成PCOS患者的無(wú)排卵及不孕等癥狀主要與其導(dǎo)致的代謝異常有關(guān)。首先肥胖帶來(lái)腹部及內(nèi)臟脂肪堆積，這些脂肪可以分泌瘦素、脂聯(lián)素、白介素6等細(xì)胞因子，不但參與與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗，導(dǎo)致代償性胰島素水平升高，而且白介素6影響腎上腺，導(dǎo)致雄激素、腎上腺皮質(zhì)激素分泌，引發(fā)高雄激素血癥［10］。同時(shí)，高胰島素血癥可以降低肝臟性激素結(jié)合球蛋白和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白的分泌，增加睪酮和胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）到靶組織的獲得性，刺激卵巢和腎上腺雄激素的分泌，進(jìn)一步加劇高雄激素血癥［5］。在這個(gè)惡性循環(huán)中，肥胖、高雄激素、胰島素抵抗各個(gè)因素互為因果，呈級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致更為嚴(yán)重的內(nèi)分泌和代謝紊亂，而且這種紊亂不易被藥物糾正［5］。高雄激素環(huán)境導(dǎo)致卵泡液中IGF－II降低，使其不能放大FSH誘導(dǎo)的雌二醇生成及顆粒細(xì)胞增殖作用，進(jìn)而不能發(fā)育為優(yōu)勢(shì)卵泡，導(dǎo)致生長(zhǎng)中的竇卵泡發(fā)育停滯［11］。同時(shí)，雄激素在外周組織中轉(zhuǎn)化為雌酮，雌酮反饋于神經(jīng)中樞，使LH分泌增加，進(jìn)而影響卵泡發(fā)育，使間質(zhì)合成雄激素增加，從而形成惡性循環(huán)。此外，高雄激素刺激卵巢白膜膠原纖維增生，使白膜異常增厚，使得卵泡不易破裂，形成黃素化卵泡未破裂綜合征（LUFS），也增加了不孕的幾率［11］。而高胰島素可以直接刺激卵巢和腎上腺的雄激素合成，進(jìn)而加重卵泡發(fā)育成熟障礙，最終導(dǎo)致無(wú)排卵性不孕［11］。

可見肥胖作為PCOS重要的危險(xiǎn)因素，大大增加了患者不孕的幾率。因此減輕體重是PCOS患者降低胰島素水平與恢復(fù)排卵的重要治療措施之一。有證據(jù)表明體重減輕5%就有望恢復(fù)月經(jīng)，直至排卵，甚至妊娠的可能［7］。其作用機(jī)制可能由于減輕體重可降低胰島素抵抗，恢復(fù)胰島素敏感性，進(jìn)而降低血中胰島素水平，減少雄激素的生成，從而降低其對(duì)卵泡發(fā)育的不良影響，有助于患者月經(jīng)的恢復(fù)和排卵率的提高，最終使受孕幾率增加［12］。而作為減重的飲食療法，本研究應(yīng)用低碳水化合物飲食對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)并取得成效?？赡苡捎谔妓衔锖康偷娘嬍晨偀崃枯^低，增加了肝糖原的分解，釋放出與肝糖原結(jié)合的水分，最后通過(guò)尿液排出體外；同時(shí)，由于糖異生作用，脂肪和蛋白質(zhì)作為能量被利用，最終使患者體重下降，進(jìn)而改善不孕癥狀。

盡管本研究已經(jīng)觀察到營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)肥胖型PCOS患者的益處，但也有部分患者無(wú)法通過(guò)這種方法降低體重，或者體重又很快回升。這可能跟患者體質(zhì)差異或干預(yù)時(shí)間不足有關(guān)，應(yīng)做進(jìn)一步長(zhǎng)期、規(guī)范化的飲食控制。同時(shí)，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)患者臨床及生存質(zhì)量的影響、對(duì)最終存活率及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況的影響，也有待做進(jìn)一步研究。

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