吳文瀾， 王 玥， 張 園

論 著

新輔助化療在局部晚期下咽癌綜合治療中功能保存作用的研究

吳文瀾， 王 玥， 張 園

目的 探討新輔助化療(TPF方案)在局部晚期下咽癌綜合治療中的作用，觀察患者的喉功能保存差異。方法 以2006年12月至2013年2月46例經(jīng)病理確診為鱗癌的晚期下咽癌患者為研究對象，分別采用手術(shù)+放療(手術(shù)組)和TPF方案化療+手術(shù)+放療(實驗組)的治療方案。對兩組患者的手術(shù)情況、術(shù)后喉發(fā)音功能、進食吞咽等情況進行比較并評估療效。結(jié)果 13例入手術(shù)組，33例入實驗組。所有病例均獲得完整切除并達到切緣陰性。實驗組喉功能保全24例，器官功能保全率72.7% (24/33例)；手術(shù)組喉功能保全2例，器官功能保全率15.4% (2/13例)。實驗組喉功能保全率顯著高于手術(shù)組(P<0.01)。兩組患者術(shù)后的進食、吞咽MTF評分沒有顯著差異(P>0.05)。結(jié)論 采用TPF方案新輔助化療聯(lián)合手術(shù)、放療治療中晚期下咽癌，可提高患者的喉功能保全率，改善生存質(zhì)量，是局部晚期下咽癌有效的治療方法。

下咽癌； 手術(shù)； 喉功能保護； 新輔助化療； 放療

下咽癌在臨床上并不多見，年發(fā)病率為 (0.17～0.8)/10萬，占頭頸部惡性腫瘤的1.4%～5.0%，占全身惡性腫瘤的0.5%，咽癌是上消化呼吸道惡性程度最高的腫瘤之一，臨床統(tǒng)計5年生存率為25%～40%[1]。其預(yù)后差的主要原因為：位置隱蔽，癥狀出現(xiàn)較晚；局部呈侵襲性生長并沿黏膜下浸潤擴散；易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；也可發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。手術(shù)加放療的綜合療法是下咽癌的主要治療方式，手術(shù)切除的徹底性是關(guān)鍵。由于下咽癌生長方式的獨特性，目前國內(nèi)外對于保留喉功能及如何保留喉功能的下咽癌手術(shù)仍有較大的爭議。本課題自2006年12月至2013年2月對我院收治的中晚期下咽癌患者采用TPF術(shù)前新輔助化療聯(lián)合手術(shù)+放療，并以手術(shù)+放療的病例為對照，評估其療效及在喉功能保存中的作用，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入標準

(1)經(jīng)病理或細胞學(xué)確診為下咽鱗癌(檢查方法包括纖維喉鏡、淋巴結(jié)活檢等)；(2)MRI檢查顯示有可客觀測量的病灶，并且能測量最大徑；(3)Karnofsky評分>70分；(4)肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等檢查顯示無手術(shù)及化療禁忌證；(5)患者同意進入該研究并簽訂知情同意書。

1.2 一般資料及分組

共有46例入組，均為男性，年齡41～78歲。主要臨床表現(xiàn)：進食嗆咳12 例、呼吸困難2例、咽部出血3例、聲音嘶啞16例，頸部疼痛13例，吞咽困難5例。病理分型：低分化鱗癌17例、中分化鱗癌29例。腫瘤位于下咽，且均已侵犯喉。按國際抗癌聯(lián)盟TNM分期(UICC 2002)：Ⅲ期8例，Ⅳa期38例。術(shù)前MRI及喉鏡評估喉無法保留但病灶能完整切除，切緣>1cm、切緣病理陰性。對能接受全喉切除的患者入手術(shù)組，有13例；對保喉期望較高的患者入實驗組，有33例。兩組病例在年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期及臨床分期等均無顯著性差異，具有可比性。

1.3 治療方法

手術(shù)組采用手術(shù)+術(shù)后放療；實驗組均先行兩個周期的術(shù)前新輔助化療，其后治療方法同手術(shù)組。

1.3.1 術(shù)前新輔助化療 采用TPF方案化療：順鉑75 mg/m2(總量)，分3～4 d給藥，靜脈滴注；氟尿嘧啶每天500 mg/m2，加入葡萄糖注射液500 ml持續(xù)輸注96 h；多烯紫杉醇40 mg/m2加入生理鹽水250 ml，靜脈滴注1 h，第1、8天?；熎陂g常規(guī)使用止吐藥、水化和靜脈沖入地塞米松5 mg及生理鹽水2 000 ml，以減少對血管的刺激等。21天為一周期，每例患者接受2周期的化療。每周復(fù)查血常規(guī)1～2 次，定期監(jiān)測肝腎功能、電解質(zhì)、血糖等。

1.3.2 手術(shù)方法 采用氣管內(nèi)插管全身麻醉。腫瘤切除范圍根據(jù)原發(fā)位置、侵犯范圍和程度而定。⑴保留喉功能的梨狀窩癌切除術(shù)：梨狀窩外側(cè)壁癌因較少向內(nèi)侵入喉部，通常僅需切除梨狀窩及下咽外側(cè)壁結(jié)構(gòu)，而可不觸動喉支架組織或喉內(nèi)功能結(jié)構(gòu)。⑵不保留喉功能的下咽癌手術(shù)：腫瘤累及喉體、無法保留喉時行全喉+下咽切除。⑶梨狀窩癌切除后咽喉修復(fù)和功能重建：梨狀窩癌累及尖部時需切除部分頸段食管。下咽及食管的常用修復(fù)材料有：喉氣管瓣、胸大肌肌皮瓣、游離空腸、胃上提、胸三角皮瓣、頸闊肌皮瓣、胸骨舌骨肌筋膜瓣、胸鎖乳突肌骨膜瓣、脫細胞真皮基質(zhì)黏膜組織補片等。⑷頸部淋巴結(jié)的處理：對疑有隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者先行頸側(cè)區(qū)探查清掃，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行患側(cè)功能性頸清術(shù)。清掃范圍頸部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ區(qū)，清掃后暴露頸部全長頸內(nèi)靜脈、頸總動脈(頸內(nèi)動脈和頸外動脈)，同時探查咽旁、咽后及氣管食管溝淋巴結(jié)有無可疑轉(zhuǎn)移，以便清除。

1.3.3 術(shù)后放療 采用雙頸側(cè)野或頸前切線野照射，外照脊髓DT：40 Gy后避開脊髓，后頸部采用電子線或淺層X線照射。頸部預(yù)防性照射DT：45～50 Gy，頸部淋巴結(jié)殘留或侵犯包膜DT：65～75 Gy，原發(fā)灶預(yù)防性照射DT：60Gy，原發(fā)灶殘留照射DT：65～75 Gy。

1.4 觀察指標

觀察記錄患者的喉功能保全率、近期療效和手術(shù)各項指標(能否手術(shù)切除、陰性切緣率、病理完全緩解等)，術(shù)后吞咽功能及語言恢復(fù)情況(MTF評分[2])，以及術(shù)后局部復(fù)發(fā)、全身轉(zhuǎn)移情況。

1.5 療效評價

療效按照 WHO制定的可測量病變評價標準。完全緩解(CR)：臨床檢查腫瘤完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑×腫瘤垂直直徑減少> 50%；穩(wěn)定(SD)：腫瘤最大直徑×腫瘤垂直直徑減少<50%或增加<25%；進展(PD)：腫瘤最大直徑×腫瘤垂直直徑增加>25%；CR+PR為有效。手術(shù)標本中無腫瘤病灶殘留或僅有原位癌殘留則可判定為病理完全緩解(pCR)。毒性反應(yīng)的判定和分級按WHO制定的抗癌藥物毒性反應(yīng)標準。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS18統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價

實驗組化療2個療程結(jié)束后1～2周行MRI檢查評價療效，結(jié)果33例中CR 1例，PR 26例，SD 6例，緩解率達81.8%。32例接受了手術(shù)治療，1例CR患者直接放療。兩組患者手術(shù)均成功，腫瘤切緣均為陰性。所有病例均行放療，放療結(jié)束后定期復(fù)查。隨訪1～3年，無失訪病例。實驗組3例、手術(shù)組1例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。兩組各1例出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，實驗組1例于術(shù)后1年3個月死亡，死亡原因為遠處轉(zhuǎn)移后惡液質(zhì)；手術(shù)組1例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者目前仍存活。

2.2 兩組患者術(shù)后MTF及語言評分(表1)

表1 患者MTF及語言評分表

續(xù)表1

項目分數(shù)(分)手術(shù)組例數(shù)實驗組例數(shù)語言 1交談能讓人理解1110 2交談偶爾不能讓人理解2113 3交談時聽者需要有文本才能理解302 4交談時,聽者偶爾可理解401 5交談時,聽者幾乎不能理解5117 語言表達能力好1～2 語言表達能力一般3 語言表達能力差4～5

2.2 兩組喉功能保護的比較(表2)

手術(shù)組13例中僅2例(15.4%)保全喉功能，實驗組33例中有24例(72.7%)保全喉功能。實驗組保喉率顯著高于手術(shù)組(P<0.01)。MTF：手術(shù)組的平均秩次為20.81，實驗組為24.56，此項等級分布為秩次越低，分級越好。兩組治療方法顯示患者的進食、吞咽功能沒有顯著差異，提示實驗組中喉功能保全后吞咽功能并沒有損害。

表2 兩組患者保喉、術(shù)后MTF及語言的比較

2.3 語言

兩組患者的語言功能相比較，手術(shù)組平均秩次為33.62，實驗組為19.52(表2)。此項等級分布為語言功能，兩組比較顯示實驗組表達能力明顯高于手術(shù)組(P<0.01)。

3 討論

下咽癌是頭頸部常見的惡性腫瘤之一，治療的最終目的是為了提高患者生存率和改善患者生活質(zhì)量。外科手術(shù)是治療這類腫瘤的常用和首選方法[3]。由于腫瘤部位深在，臨床生物學(xué)行為特殊，治療時除了對頸淋巴轉(zhuǎn)移的處理外，更要對原發(fā)癌進行徹底切除，以求獲得最佳的腫瘤控制和理想的術(shù)后生存率。由于腫瘤的直接侵犯和擴展，在對原發(fā)癌的手術(shù)切除時涉及的最重要的器官就是具有呼吸、吞咽和發(fā)聲等多種復(fù)雜功能的喉。因此，在下咽癌手術(shù)治療時最大的難點是喉功能的保留。如何在徹底根除腫瘤的同時盡可能保留喉功能是近年來的研究熱點。同時，通過非手術(shù)方法(如放化療)治療這類腫瘤達到保留喉功能效果[4]也是近年來國內(nèi)外學(xué)者致力探索的方向。

Paccagnella等[5]用PF方案為基礎(chǔ)的新輔助化療治療晚期頭頸鱗癌，將3年遠處轉(zhuǎn)移率由38%降到14%。Forastiere等[6]在一項喉保留治療的研究中，對Ⅲ期或Ⅳ期的聲門癌或聲門上型喉鱗癌采用PF方案新輔助化療加放療和加同期放化療，2年的喉保存率分別為75%、88%。隨機試驗資料亦證實：治療方法中增加化療，可以改善晚期患者的治療效果，在器官保存、延緩疾病進展、改善局部病灶控制、減少遠處轉(zhuǎn)移和延長總生存率方面有顯著作用[7]。新輔助化療后腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移率低于放療及同期放化療[8]。Blanchard等[9]研究了16 192例頭頸部鱗癌患者，認為在所有頭頸部鱗癌中，附加化療均顯示有效，對于口咽癌和喉癌患者這種獲益尤為明顯。GORTEC 2000-01[10]分析了增加多西他賽與順鉑、5-Fu在新輔助化療中的應(yīng)用，喉功能保存率約70%，三周期化療組高于兩周期組，然而生存率并沒有顯著差異[11]。新輔助化療對手術(shù)產(chǎn)生了巨大的影響，喉和下咽癌病例經(jīng)化療后產(chǎn)生無需手術(shù)的趨勢[12]。然而，對于喉功能保存來說還存在很大的爭論。一項包含158 426例喉癌患者的研究提示從上世紀80年代中期至90年代中期，采用放化療的病例數(shù)增加而采用手術(shù)治療的病例逐漸減少，而這期間患者的生存率卻有了大幅度的提高[13]。Ⅳ期喉癌也有相似的結(jié)果，這給功能保全性和Ⅳ期喉下咽病例的治療策略帶來新的影響。Doweck等[14]總結(jié)了240例Ⅲ期及Ⅳ期口咽、下咽癌病例采用新輔助化療，隨訪58個月后，顯示局部腫瘤控制率69%，總生存率37%。Bremke等[15]報道25例Ⅳ期喉癌病例，采用新輔助化療后進行頸部淋巴結(jié)清掃，再放化療9周，所有患者局部控制率達到100%，其中56%的患者頸部淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)腫瘤組織，他認為在進行放化療后計劃性頸部淋巴結(jié)清掃是必要的。本課題中33例采用TPF方案新輔助化療聯(lián)合手術(shù)加術(shù)后放療，患者保喉率、發(fā)音明顯提高，而進食、吞咽功能并沒有明顯降低，保喉且沒有損害患者的進食功能，使患者的生存質(zhì)量得到改善。

總之，采用TPF方案新輔助化療聯(lián)合手術(shù)、放療綜合治療局部晚期下咽癌，可提高患者的喉功能保存率，改善患者生存質(zhì)量，是局部晚期下咽癌有效的治療方法。

[1] 潘新良,雷大鵬,許風(fēng)雷，等.下咽癌的外科治療[J]. 山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報, 2007，20(1):1-7.

[2] Yanai C,Kikutani T,Adachi M, et al, Functional outcome after total and subtotal glossectomy with free flap reconstruction [J]. Head Neck, 2008，30(7): 909-918.

[3] 曹子昂,王家東,鄭家豪，等.下咽癌的外科治療[J]. 上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2003，47(4):345-347.

[4] 易俊林.放療在頭頸部晚期腫瘤器官功能保全治療中的作用[J]. 癌癥進展, 2004，(3): 181-191.

[5] Paccagnella A, Orlando A, Marchiori C,et al. Phase Ⅲ trial of initial chemotherapy in stage Ⅲ or Ⅳ head and neck cancers: a study by the Gruppo di Studio sui Tumori della Testa e del Collo[J]. J Natl Cancer Inst,1994，86(4):265-272.

[6] Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer [J]. N Engl J Med, 2003，349(22): 2091-2098.

[7] Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinski B,et al. Larynx preservation in pyriform sinus cancer: preliminary results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer phase Ⅲ trial. EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group [J]. J Natl Cancer Inst, 1996，88(13): 890-899.

[8] Knecht R. Radiotherapy, chemotherapy and target therapy for treatment of head and neck cancer: new developments [J]. HNO, 2009， 57(5): 436-445.

[9] Blanchard P, Baujat B, Holostenco V, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC):a comprehensive analysis by tumor site [J]. Radiother Oncol, 2011，100(1): 33-40.

[10] Lefebvre JL, Pointreau Y, Rolland F, et al. Induction chemotherapy followed by either chemo-radiotherapy or bio-radiotherapy for larynx preservation: the TREMPLIN randomized phase II study [J]. J Clin Oncol, 2013，31(7): 853-859.

[11] Pointreau Y, Garaud P, Chapet S, et al. Randomized trial of induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation [J]. J Natl Cancer Inst，2009，101(7):498-506.

[12] Silver CE, Beitler JJ, Shaha AR，et al. Current trends in initial management of laryngeal cancer: the declining use of open surgery[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2009，266(9): 1333-1352.

[13] Hoffman HT, Porter K, Karnell LH, et al. Laryngeal cancer in the United States: changes in demographics, patterns of care, and survival[J]. Laryngoscope, 2006，116(9 Pt 2 Suppl 111): 1-13.

[14] Doweck I,Robbins KT,Samant S,et al. Intra-arterial chemo-radiation for T3-4 oral cavity cancer: treatment outcomes in comparison to oropharyngeal and hypopharyngeal carcinoma[J]. World J Surg Oncol, 2008, 6: 2.

[15] Bremke M,Barth PJ,Sesterhenn AM,et al. Prospective study on neck dissection after primary chemo-radiation therapy in stage IV pharyngeal cancer[J]. Anticancer Res, 2009, 29(7): 2645-2653.

A study on function conserving of neoadjuvant chemotherapy during multidisciplinary therapy in locally advanced hypopharyngeal cancer

WUWenlan,WANGYue,ZHANGYuan.

(DepartmentofHeadandNeckSurgery,JiangsuCancerHospital,Nanjing210009,China).

ZHANGYuan，E-mail：Yzhang1963@163.com

Objective To explore the effect of neoadjuvant chemotherapy(TPF) in advanced hypopharyngeal cancer and observe the differences in the saving of laryngeal function between two groups.Methods Diagnosed as squamous cell carcinoma of hypopharynx by pathological method, 46 patients were arranged into two groups and were analyzed from Dec.2006 to Feb.2013. While operation group was treated by surgery and radiotherapy, experimental group was treated by chemotherapy, surgery plus radiotherapy. Surgical progress, phonation and swallow condition were analyzed and evaluated between two groups.Results 13 patients were arranged into operation group, 33 patients were arranged into the experimental group, and all the tumors

complete excision and achieved negative margins. 24 patients in experimental group retained the function of the larynx and the organ-saving rate is 72.7%; 11 patients in the operation group lost their organs and only 2 patients retained the function of the larynx. The experimental group remained significantly high level of organ saving than operation group. There is no obvious difference of eating and swallowing with MTF scores between two groups.Conclusions In the treatment of advanced hypopharynx cancer, neoadjuvant chemotherapy (TPF) followed by surgery and radiotherapy is helpful to improve the laryngeal function preservation rate and life quality.

hypopharyngeal carcinoma; surgery; laryngeal function; neoadjuvant chemotherapy； radiotherapy

江蘇省腫瘤醫(yī)院院內(nèi)基金(ZQ201105)

210029 江蘇 南京，江蘇省腫瘤醫(yī)院 頭頸外科

吳文瀾，男，主治醫(yī)師，研究方向：頭頸部腫瘤 E-mail:wuwen-lan@163.com

張 園，女，主任醫(yī)師，研究方向：頭頸部腫瘤 E-mail:Yzhang1963@163.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.02.006

1674-4136(2015)02-0089-05

2014-07-23][本文編輯：李 慶]